| Der Adenosin triphosphate-binding cassette transporter (ABCG2) schützt Krebszellen vor Chemotherapie und vor durch erhöhten Druck induzierter Dysfunktion des Ventrikels. Der Transporter ist im Myokardium von Patienten mit Herzfehlern hochreguliert und reduziert durch Hypoxie hervorgerufene Metaboliten. Um die Relevanz von ABCG2 für die Lungen- und Herzfunktion sowie Lungen- und Herzstruktur unter chronischer Hypoxie zu untersuchen, wurden in dieser Studie ABCG2 Knockout (KO) Mäuse verwendet und mit weiteren Experimenten an primären menschlichen Lungenzellen ergänzt.
Wir konnten zeigen, dass ABCG2 in den Lungengefäßen vorkommt und deren Expression in Lungen von Patienten mit Idiopathischem Lungenhochdruck (IPAH) erhöht ist. In gesunden Glattmuskelzellen der Lunge (PASMC) konnte eine Erhöhung der ABCG2 Expression durch Stimulation mit Platelate derived growth factor (PDGF) induziert werden. Inhibierung des Transporters führte zu einer verringerten Proliferation dieser Zellen. Wider erwarten kam es in ABCG2 KO Mäuse nach 4 wöchiger Hypoxie-Behandlung nicht zu einer Reduzierung des Gefäßumbau, jedoch wiesen die KO Mäuse in Hypoxie im Vergleich zu Wildttyp Mäusen eine verstärkte rechts (RV) und Links (LV) ventrikuläre diastolische Dysfunktion auf, manifestiert durch einen erhöhten end-diastolischen Druck und Fibrose im Myokardium ohne dabei die systolische Funktion zu beeinträchtigen. Die Hypoxie-Behandlung führte in ABCG2 KO Mäusen zwar zu einem Umbau des Ventrikels, jedoch blieb die Dichte der Kapillare in Normoxie sowie Hypoxie unverändert. Passend dazu zeigten Fibroblasten des Herzens von ABCG2 KO Mäusen sowie vom Menschen in Hypoxie eine erhöhte Produktion von Kollagen.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass speziell unter Hypoxie, der Verlust von ABCG2 zu einer bi-ventrikulären Fibrose mit diastolischer Dysfunktion führt, jedoch dies keinen Effekt auf den Lungenhochdruck, RV Nachlast und Dichte der Kapillaren hat. Unsere Studie hinterfragt hiermit die Anwendung von ABCG2 Inhibitoren in Krebspatienten, im speziellen bei denen die hypoxämisch sind oder unter ischämischen Herzerkrankungen leiden, da diese Inhibitoren möglicherweise zu einer medikamentös induzierter Kardiotoxizität führen können. |
