Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Rolle der Prostaglandin D2 Rezeptoren in der Funktion von Monozyten/Makrophagen in pulmonarer Entzündung

Kurzfassung

In der frühen Phase einer Entzündungsreaktion kommt es zur Freisetzung von Prostaglandin (PG) D2. Dieser Lipidmediator entfaltet seine biologische Wirkung über zwei spezifische Rezeptoren, die D-Typ Prostanoid Rezeptoren DP1 und DP2 (auch genannt CRTH2 für “chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells”). Die Aktivierung beider Rezeptoren wurde bis jetzt mit unterschiedlichen biologischen Auswirkungen und Effekten assoziiert. Dabei nimmt DP2 eine eindeutig entzündungsfördernde Funktion wahr, wohingegen die Rolle der DP1 Aktivierung noch nicht vollständig geklärt wurde. Weiters wurde das Potential von PGD2 in der Regulierung der Funktionen von Makrophagen sowie die Rolle von PGD2 in der frühen Phase eines experimentellen Modells zu akutem Lungenversagen bis jetzt noch nicht erforscht.
In dieser Arbeit konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass humane Makrophagen mit monozytärer Abstammung funktionale PGD2 Rezeptoren exprimieren. Die gesonderte Aktivierung der jeweiligen PGD2 Rezeptoren führt zu einer Aktivierung eines intrazellulären Ca2+ Signalwegs, der die Migration der Makrophagen zur Folge hatte. Im Gegensatz dazu führte nur die Stimulierung der DP2 Rezeptoren, nicht aber der DP1 Rezeptoren, zu einer NFĸB-abhängigen Zytokin-Freisetzung. Diese entzündungsfördernden Prozesse waren auch in ein in-vivo Modell transferierbar, welches die frühe Phase des experimentellen akuten Lungenversagens nachahmt. PGD2-Behandlung, sowie auch die selektive Aktivierung von DP1 und DP2 Rezeptoren, führte zu einer Erschwerung der pulmaren Entzündung, welche sich durch verstärkte neutrophile Alveolitis, Myeloperoxidase-Aktivität und Atemwegshyperreagibilität im Lungenfunktionstest zeigte. Zusätzlich weisen unsere Ergebnisse daraufhin, dass Makrophagen eine treibende Kraft in der erhöhten Zytokinproduktion darstellen, da Makrophagen-Depletierung die PGD2-induzierte Verstärkung der Entzündungsreaktion verhindert. Zusätzlich verringerte sich auch die Neutrophilen-Infiltration sowohl in dem Alveolar- als auch in dem interstitiellen Bereich. Weiters konnten wir zwei mögliche Wege identifizieren, über die PGD2 mittels Makrophagen die Neutrophilen-Funktion verstärkt,– nämlich über erhöhte Migration und eine verlängerte Überlebensdauer von Neutrophilen. Interessanterweise fanden wir auch eine beachtliche Expression der hematopoietischen Prostaglandin D Synthase (HPGDS) – das Schlüssel-Enzym der PGD2-Produktion – und der dazugehörigen PGD2 Rezeptoren auf humanen Alveolarmakrophagen. Die erhöhte Expression der HPGDS in Patienten mit akutem Lungenversagen weist zusätzlich auf einen autokrinen Feedback-Mechanismus von HPGDS-PGD2-DP1-DP2 hin.
Diese Studie erweitert damit das vorhandene Wissen über die Pharmakologie von PGD2 und dessen Einfluss auf Immunzellen, indem sie sowohl die Präsenz als auch die Funktionalität von PGD2 Rezeptoren auf humanen Makrophagen zeigen konnte. Die Aktivierung der Rezeptoren führte über Erhöhung der Neutrophilen-Aktivität zu einer Verstärkung der pulmonalen Entzündung. Daher könnten PGD2 Rezeptoren auf Makrophagen einen neuen therapeutischen Angriffspunkt in der Behandlung akuter entzündlicher Prozesse der Lunge darstellen.

Schlagwörter

Makrophagen, PGD2, HPGDS, pulmonare Entzündung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2016

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