| HDL ist die dominierende Lipoproteinfraktion in humanem Nabelschnurblut, wohingegen im mütterlichen Serum LDL der Transporter für Cholesterin ist. Veränderungen im mütterlichen Lipid- und Cholesterinmetabolismus können Einfluss auf den Fetus und Konsequenzen im späteren Leben des Kindes haben. GDM, eine der häufigsten Komplikationen, steht in Zusammenhang mit postnataler fetaler Fettleibigkeit und einem erhöhten Risiko für vaskuläre Erkrankungen. In dieser Arbeit sollte die Hypothese, dass fetales HDL (fHDL) Proteine trägt, die sich qualitativ wie quantitativ von mütterlichem HDL (mHDL) unterscheiden und dass GDM das HDL-Proteom und auch dessen biologische Funktion verändert, bewiesen werden.
Proteomics und komplementäre Analysemethoden wurden verwendet, um Zusammensetzung und Funktion von fHDL und mHDL zu untersuchen. Isoliertes HDL dafür stammte aus unkomplizierten Schwangerschaften oder solchen, die von GDM betroffen waren. Analysierte Proteine, die in fHDL erhöht waren (apoE und Koagulationsproteine), sind charakteristisch für die HDL2 Subfraktion. Im Gegensatz dazu sind jene Proteine, die in mHDL erhöht waren (apoL, apoF, PON1, apoD), in der dichteren HDL3 Fraktion beschrieben, welche eine Rolle bei anti-oxidativen Prozessen und der Immunabwehr spielt. Beachtenswert ist, dass sowohl Menge als auch Aktivität von PON1 im Fetus 5-mal geringer waren (p<0.01) als in der Mutter und gleichzeitig eine Verringerung des anti-oxidativen Potentials von fHDL beobachtet wurde. Obwohl CETP in annährend gleicher Menge in fetalem und mütterlichem Plasma vorliegt, ist seine enzymatische Aktivität in der fetalen Zirkulation um rund 55% geringer (p<0.001).
Beim Vergleich von HDL aus normalen und GDM Schwangerschaften wurden acht Proteine identifiziert, die in Lipidmetabolismus, Entzündungsprozessen und Immunabwehr eine Rolle spielen und differenziell exprimiert sind. Dazu zählen apoM, PON1, Prothrombin (verringert, p<0.05) und SAA (erhöht, p<0.05), die sowohl auf mütterlichem als auch fGDM-HDL dieselben Unterschiede zeigten. Die verringerte Expression von PON1 ging mit geringerer enzymatischer Aktivität (p<0.05) und geringerer anti-oxidativer Kapazität der GDM-HDL Partikel einher. GDM hat eine Anreicherung der HDL Partikel mit Triglyzeriden zur Folge, die im Weiteren zu einem verringerten HDL-Cholesterin Level führt. Störungen, die im Lipidteil von GDM-HDL beobachtet wurden, könnten von Veränderungen in Menge und Aktivität von CETP herrühren. Die Kapazität von HDL freies Cholesterin aus TT sowie von HPEC aufzunehmen war in der GDM Gruppe verringert (p<0.05).
Aufgrund dass apoM ein wichtiger Träger von S1P ist, und durch die Tatsache, dass apoM Levels in fHDL und mHDL ähnlich sind, haben wir zeigen können, dass auch fHDL S1P trägt. Der Komplex fHDL-apoM-S1P induziert die Migration von HPAEC. Zudem interagiert S1P-HDLvorwiegend mit dem S1PR auf HPAEC und löst damit eine Neu-Organisation von Actinfasern und die Formierung eines korticalen Actomyosin-Ringes aus, was die Barrierefunktion des Endotheliums verstärkt. Blockiert man S1PR1 und S1PR3 mit selektiven Antagonisten, wird diese Wirkung des HDL-S1P aufgehoben (p<0.001). Bemerkenswerterweise ist in GDM-Schwangerschaften 46% weniger S1P mit fHDL assoziiert (p<0.01) was dazu führt, dass fGDM-HDL nur beschränkt in der Lage ist, die Migration von HPAEC anzuregen und zur Barrierefunktion beizutragen (p<0.001).
All diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass mHDL sich in Hinsicht auf sein Proteom, Größe und Funktion von fHDL unterscheidet. Die verringerten anti-oxidativen Eigenschaften aufgrund des Fehlens von apoA-1, apoL und PON1 sowie eine mangelhafte angeborene Immunabwehr sind gemeinsam Unterscheidungsmerkmale für fHDL. Veränderungen in der Zusammensetzung und dem Metabolismus von HDL, die durch GDM bedingt sind, stehen in engem Zusammenhang mit der beeinträchtigten anti-oxidativen und vasoprotektiven Funktion des HDL-Partikels.
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