| Ein charakteristisches Merkmal für einen pathologischen Gefäßumbau ist die Proliferation (Zellwucherung) der glatten Gefäßmuskelzellen, welche bei einigen kardiovaskulären Erkrankungen eine bedeutende therapeutische Herausforderung darstellt. Docosahexaensäure (DHA), welche zu den n-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren (n-3 PUFA) gehört, hemmt die Proliferation zahlreicher Zelltypen, was auf unterschiedliche Wirkmechanismen hindeutet. In der vorliegenden Studie haben wir jene molekularen Ereignisse untersucht, die der hemmenden Wirkung von DHA auf die Proliferation von primären menschlichen glatten Muskelzellen (hPASMC), isoliert aus der kleinen Lungenarterien, zu Grunde liegen.
DHA hemmte konzentrationsabhängig die hPASMC-Proliferation, induzierte den G1 Zellzyklus-Stopp und verringerte die Zyklin D1 Proteinexpression. DHA aktivierte außerdem die Antwort entfalteter Proteine (UPR), was durch eine erhöhte mRNA-Expression von HSPA5, durch eine verringerte Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 2 alpha (eIF-2) und durch das Spleißen des X-Box Binding Proteins 1 (XBP-1) bewiesen wurde. DHA veränderte die zelluläre Fettzusammensetzung und führte weiters zur verstärkten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS).
DHA induzierte ROS waren sowohl von der intrazellulären Kalziumabgabe als auch vom Eintritt des extrazellulären Kalziums in die Zellen abhängig. Zelluläre ROS und mitochondriale ROS wurden durch RU360, einem spezifischen Inhibitor der mitochondrialen Kalziumaufnahme, verringert. Die DHA induzierte mitochondriale Funktionsstörung wurde durch ein verringertes mitochondriales Membranpotential und durch einen verringerten zellulären ATP-Gehalt bewiesen. DHA löste Apoptose aus, wie wir durch die verringerte Anzahl von gespaltener Caspase 3 und TUNEL positiven Zellen herausgefunden haben. Der freie Radikalfänger Tempol hingegen wirkt den DHA induzierten ROS, Zellzyklus-Stopp, UPR-Induktion und Apoptose entgegen.
Wir schlussfolgern daher, dass Kalzium-abhängiger oxidativer Stress das zentrale und anfängliche Ereignis ist, das für UPR-Induktion, Zellzyklus-Stopp und Apoptose in DHA behandelten hPASM-Zellen verantwortlich ist.
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