| Einleitung: Karzinome des Gallentrakts inklusive ihrer häufigsten Entität, dem Gallenblasenkarzinom, sind relativ seltene und prognostisch ungünstige Erkrankungen. Neben vorhandenen Hochrisikogebieten wird die weltweite Inzidenz in Zukunft deutlich ansteigen. Der Tumorsuppressor PTEN und der malignitätsfördernde PI3K/Akt-Signalweg spielen in vielen Tumorentitäten des Menschen eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit untersucht PTEN und den PI3K/Akt-Signalweg hinsichtlich ihres Einflusses auf Karzinome des Gallentrakts, um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Tumorentstehung zu verstehen.
Material & Methoden: Acht Zelllinien von Gallentraktkarzinomen, acht gefrorene Gallenblasenkarzinomproben sowie neun gefrorene Proben nichtmalignen Gallenblasengewebes wurden mittels qRT-PCR und Western Blot untersucht. Zudem wurden 396 Gallenblasenkarzinomproben, 101 tumorfreie Gallenblasengewebestücke und 3 geringgradige chronische Cholezystitisfälle immunhistochemisch analysiert.
Ergebnisse: PTEN war in Gallentraktkarzinomzelllinien herunterreguliert oder hochreguliert und in letzterem Fall gleichzeitig inaktiviert. Die Inaktivierung von PTEN führte zu einer Akt-unabhängigen Aktivierung von mTOR. Der Übergang von normalem Gallenblasengewebe in ein Gallenblasenkarzinom sowie eine Entdifferenzierung, Invasion und ungünstige Prognose waren charakterisiert durch die Überexpression von PTEN. Abnehmende Expressionen von nukleärem phosphorylierten p70S6K und phosphoryliertem mTOR korrelierten mit Tumorprogression und geringerer Überlebensrate.
Diskussion: Die durch eine Phosphorylierung bedingte Inaktivierung von PTEN geht anscheinend mit einer Überexpression einher und könnte ein vielversprechender Ansatz für eine zukünftige zielgerichtete Tumortherapie darstellen. Eine Änderung des PI3K/PTEN-Verhältnisses könnte zur Aktivierung von Akt, mTOR und p70S6K führen und die Gallenblasenkarzinomentstehung auf dem Boden einer chronischen Cholezystitis fördern. Nukleäres phosphoryliertes p70S6K und phosphoryliertes mTOR könnten zur Bestimmung einer möglichen Metastasierung in Patienten mit Gallenblasenkarzinomen herangezogen werden, indem Expressionsraten zwischen Tumor und tumorfreiem Gewebe dieser Patienten verglichen werden. Weitere Studien werden benötigt, die diese Ansätze verfolgen und damit weitere Einblicke in den PI3K/Akt-Signalweg in der Gallenblasenkarzinomentstehung ermöglichen. |
