| Lungenkrebs ist noch immer die häufigste Todesursache weltweit. Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) macht ungefähr 80% aller Lungenkrebsarten aus. Die Platin-haltige Chemotherapie ist der Goldstandard in der Behandlung des NSCLC. Der Therapieerfolg ist aber durch einige Faktoren limitiert. Darunter auch die oft auftretende Resistenz der Tumorzellen gegen Chemotherapeutika. Die Mechanismen der Resistenz gegen das weltweit am häufigsten verwendete Chemotherapeutikum Cisplatin sind hoch komplex und vielfältig, darunter z.B. zu geringe Akkumulierung des Wirkstoffes in den Zellen oder verstärkte Mechanismen der DNA-Reparatur. Außerdem spielt die hypoxie-induzierte Chemotherapieresistenz eine Rolle. Es ist inzwischen gut belegt, dass in soliden Tumoren meist sauerstoffarme Bedingungen vorherrschen und dass dieser Umstand zum Therapieversagen und schlechterer Prognose für den Patienten beiträgt. Es wurde dabei einerseits gefunden, dass Hypoxie Krebszellen in die Apoptose treiben kann und damit nur apoptose- und damit auch meist multi-resistente Zellen überleben lässt. Andererseits gibt es auch Beweise dafür, dass sich Krebszellen auch an die hypoxischen Verhältnisse anpassen können und dabei auch Resistenzmechanismen entwickeln. Die genauen Mechanismen der hypoxie-induzierten Chemotherapieresistenz sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht.
Im Rahmen dieser Dissertation haben wir ein NSCLC- Zellkulturmodell entwickelt das darauf hindeutete, dass die Wachstumsrate von NSCLC Zellen in der Hypoxie zwar deutlich eingeschränkt ist, die Zellen aber weder in die Apoptose noch in die Nekrose getrieben werden. Dennoch entwickelten die Zellen eine starke Resistenz gegen Cisplatin-induzierte Apoptose. Mittels Reoxygenierungsexperimenten ist es uns gelungen zum ersten Mal für NSCLC Zellen in vitro zu zeigen, dass diese Resistenz ein reversibler Prozess ist.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass ein reversibler hypoxie-spezifischer adaptiver Prozess auf zellulärer Ebene zur Cisplainresistenz in NSCLC Zellen führt. Durch Entzug von Nährstoffen (Serum) bei normoxischen Zellen, konnte deren Wachstumsrate auf das Niveau von hypoxischen Zellen gebremst werden. Trotz dieser niedrigen Teilungsrate blieb die Empfindlichkeit gegen Cisplatin erhalten. Dies zeigt, dass hypoxie-induzierte Cisplatinresistenz nicht durch die niedrige Wachstumsrate in der Hypoxie zu erklären ist. Weiters konnten wir im Rahmen dieses Projektes zeigen, dass die hypoxie-induzierte Chemotherapieresistenz in A549 Zellen mit einer Hemmung der Expression des pro-apoptotischen Proteins BAX, welches zur Bcl-2 Familie gehört, assoziiert war.
In letzter Zeit akkumulierte außerdem Evidenz, dass der stark hypoxie-induzierte Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch einen autokrinen Regelkreis apoptosehemmende Effekte auf Krebszellen haben und somit eine Rolle in der hypoxie-induzierten Chemotherapieresistenz spielen könnte. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass NSCLC Zellen sowohl Rezeptoren für diesen Wachstumsfaktor exprimieren, als auch selbst VEGF sezernieren und letzteres durch Hypoxie verstärkt wird. Ein Überlebensvorteil für Krebszellen durch einen möglichen autokrinen Regelkreis von VEGF konnte dagegen nicht festgestellt werden. Diese Daten stehen somit in Konflikt mit den in der Literatur beschriebenen pro-apoptotischen Effekten durch Unterbrechung des autokrinen VEGF-Regelkreises in Tumorzellen.
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