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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Optimierung der aktuellen State of the Art In vitro Systemen für verbesserte Prognosen der In vivo Leistung von inhalierbaren Medikamenten durch in silico Modellen  
 Obwohl die Inhalation seit vielen Jahrhunderten ein gängiger Weg ist, um pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) an Patienten zu verabreichen, basierte die Formulierungsentwicklung hauptsächlich auf „Trial-and-Error“. In den letzten Jahrzehnten wurde mit Hilfe neuer technologischer Fortschritte viele Bemühungen unternommen, um Prozesse, die in der Lunge ablaufen besser zu verstehen. Dies ermöglichte es neue verbesserte Formulierungen zu entwickeln, aber auch alte zu optimieren und neue In vitro- und In silico-Systeme zu entwickeln, die zur Vorhersage der In vivo-Leistung von Inhalationsprodukten verwendet werden können. Ziel dieser Arbeit war es daher, zunächst die Risiken zu bewerten, die entstehen, wenn Patienten ihre Trockenpulverinhalatoren (DPIs) falsch handhaben, und zwar durch gründliche Untersuchung der potenziellen Veränderungen der In vitro Lungengängigkeit (Aerosolisierungsleistung) und des physikalischen Feststoffzustands aufgrund hoher Lagerungsfeuchtigkeit. Zweitens wurde eine detaillierte Untersuchung der derzeit verwendeten Dissolutionstests für Inhalationsprodukte sowie der Medien durchgeführt, die zur Simulation der Lungenflüssigkeit (LLF) verwendet werden können. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Schleim auf die Permeabilität und Auflösung von Medikamenten untersucht. Schließlich wurde die Anwendung der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung (PBPK) als Feedback-Feedforward-Ansatz bewertet. Es wurde festgestellt, dass sich eine fehlerhafte Lagerung von DPIs nachteilig auf die Stabilität der Formulierung und die anschließende Aerosolisierungsleistung auswirken kann. Außerdem wurde festgestellt, dass für gut lösliche Wirkstoffe die zur Nachahmung von LLF verwendeten Medien einfach bleiben können (z. B. Phosphatpuffersalzlösung (PBS)), während bei lipophilen Wirkstoffen das Vorhandensein von Lipiden und Proteinen in der Lunge bei der Planung von In vitro-Versuchen berücksichtigt werden muss. Ein wichtiger Faktor, der ebenfalls nicht vernachlässigt werden sollte, ist das Vorhandensein von Schleim, von dem sich gezeigt hat, dass er die Durchlässigkeit des Arzneimittels durch Calu-3-Zellen sowie die Auflösung des Doppelkombinationsprodukts Symbicort® beeinflusst. Der Vergleich der Dissolutionsmethoden hat gezeigt, dass die Auflösungsrate von Wirkstoffen vor allem vom Versuchsaufbau abhängt, d. h. ob die Auflösung in einer gerührten wässrigen Mizellensuspension oder in einer Durchflusszelle überwacht wird. In der frühen Entwicklungsphase können jedoch einfache Methoden eingesetzt werden, um zwischen verschiedenen Formulierungen zu unterscheiden. Schließlich wurde die PBPK-Modellierung als wertvolles Instrument anerkannt, das für die Entwicklung von In vitro-Methoden zur besseren Vorhersage des In vivo-Verhaltens von Formulierungen, aber auch für die Risikobewertung während des Lebenszyklus eines Produkts eingesetzt werden kann.  
 Inhalation; in vitro; in silico; PBPK; Stabilität; Dissolution; Permeabilität; Mukus  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Radivojev, Snezana; Dipl.-Ing.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Medizinische Universität Graz
 UO 790 202 Dr.-Studium der medizin. Wissenschaft; Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Fröhlich, Eleonore; Priv.-Doz. Dipl.Biochem. Dr.med.
  Paudel, Amrit; Ass. Prof. Dr.
  Zimmer , Andreas; Univ.-Prof. Dr.rer.nat.