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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Das angeborene Immunsystem in pulmonaler Hypertonie bei chronischen Lungenkrankheiten  
 Aktivator Protein 1 (AP-1) Transkriptionsfaktoren regulieren viele wichtige zelluläre Prozesse wie Proliferation, Apoptose, Differenzierung und Entzündung. Sowohl Überexpression als auch Knock-out einzelner AP-1 Komponenten führen bei Mäusen zu schwerwiegenden Phänotypen. Beim Menschen wurden erhöhte AP-1 Expressionslevel in Patienten, die an systemischer Sklerose (SSc) und Krebs leiden, beobachtet. Beides sind Krankheiten, die mit einer veränderten Anzahl und Funktion von natürlichen Killer (NK) Zellen einhergehen. Sowohl aktivierende als auch inhibierende Wirkungen von AP-1 auf die NK-Zell-Proliferation und -Funktion wurden berichtet, und die Modulation der AP-1 Aktivität oder NK-Zell-Funktion, könnten neue Therapiestrategien darstellen.
In dieser Studie verwendeten wir Fra-2-überexprimierende Mäuse (transgen, TG), den c-fos/AP-1-Inhibitor T-5224 und CRISPR/Cas9-mediierte knock-outs einzelner AP-1-Komponenten, um deren Auswirkungen auf NK-Zellen zu untersuchen. Wir zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber niedrigen IL-15-Konzentrationen und eine verringerte Überlebensrate und Proliferation von T-5224-behandelten NK-Zellen. Fra-2 TG Mäuse entwickeln einen SSc-ähnlichen Phänotypen und zeigen reduzierte NK-Zahlen, bereits vor Erscheinen der ersten Krankheitssymptome, was die Bedeutung funktioneller NK-Zellen in vivo hervorhebt. Die Untersuchung von NK-Vorläufern ergab einen zellintrinsischen Entwicklungsdefekt bei TG-Mäusen, der im Stadium der Prä-Vorläufer der Natürlichen Killer Zellen (PräNKP-Zellen) beginnt und auf eine signifikant verminderte Expression des Nfil3-Transkriptionsfaktors zurückzuführen ist. Das Vorhandensein einer AP-1-Bindungsstelle im Promotor von Nfil3 erklärt möglicherweise die beobachtete Reduktion. Die verbleibenden transgenen NK-Zellen waren defekt und zeigten im Vergleich zu wild Typ (WT)-Zellen eine verminderte Reife, Proliferation und in vitro Zytotoxizität.
Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass die korrekte Expression und Regulierung von AP-1 Transkriptionsfaktoren für die Entwicklung, das Überleben und die Funktion von NK-Zellen von entscheidender Bedeutung sind. Darüber hinaus legten vorläufige NK-Zell-Transferexperimente mit gesunden NK-Zellen auf Fra-2-TG-Mäuse nahe, dass die Wiederherstellung von NK-Zellen die Entwicklung der SSc assoziierten pulmonalen Hypertonie verbessern kann, möglicherweise durch eine Verringerung der Seneszenz-Belastung in den Blutgefäßen, jedoch ohne Auswirkungen auf die Lungenfunktion von Fra-2-TG-Mäusen.
Die Analyse von menschlichem Lungengewebe ergab eine verringerte Anzahl an NK-Zellen bei Patienten mit Lungenfibrose und eine erhöhte Fra-2-Expression in diesen Zellen, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus möglicherweise speziesübergreifend eine wichtige Rolle spielt.
 
 NK Zellen, AP-1, Fra-2, Lungenfibrose, Pulmonale Hypertonie, Systemische Sklerose  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Schnögl, Diana; BSc MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Stradner, Martin Helmut; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.univ.
  Wadsack, Christian; Univ.-Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Gotthardt, Dagmar; PhD