| Hintergrund:
Die weitläufige Einführung von sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) in der systemischen Behandlung verschiedenster solider Krebsarten hat die Krebsbehandlung nachhaltig verändert. Bisher lag der Forschungsschwerpunkt in diesem Bereich vorwiegend auf dem Verständnis der T-Zell-basierten Immunantwort, während B-Zellen, obwohl sie durch ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation und Antikörperproduktion ein wichtiger Bestandteil der adaptiven Immunität sind, weniger untersucht wurden. Das Auftreten von Autoantikörpern bei Patientinnen und Patienten unter einer Therapie mit ICIs wurde in der Vergangenheit als Marker für das Therapieansprechen diskutiert, jedoch reichen derzeitige Studiendaten, unter anderem aufgrund des Fehlens prospektiver Studien, nicht aus, um letztgültige Schlüsse zu ziehen. Darüber hinaus wurden verschiedene zirkulierende B-Zell-Subtypen unter der Therapie mit ICIs noch nicht ausreichend auf ihre Eignung als Biomarker untersucht. Ziel dieser Studie war es, sowohl Autoantikörper als auch zirkulierende B-Zellen als Marker für das Therapieansprechen unter einer Therapie mit ICIs im Rahmen einer prospektiven, longitudinalen Biomarkerstudie zu untersuchen.
Methoden:
Fünfundvierzig Patientinnen und Patienten, die sich zwischen Jänner 2017 und Dezember 2020 einer palliativen Mono- oder Kombinationstherapie mit ICIs unterzogen, wurden in diese prospektive single-center Kohortenstudie eingeschlossen. Autoantikörpertiter, einschließlich ANA-, ENA , rheumatoide Arthritis-, Hepatopathie- und Myositis-assoziierte Autoantikörper, sowie sieben verschiedene B-Zell-Subtypen, die mittels fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) quantifiziert wurden, wurden zum Zeitpunkt vor Beginn der ICI-Behandlung und nach 8-12 Wochen zum Zeitpunkt der ersten Evaluierung des Therapieansprechens bestimmt. Die Krankheitskontrollrate (DCR) und die objektive Ansprechrate (ORR) waren sowohl für die Analyse der Autoantikörper als auch der B-Zellen die primären Endpunkte, während das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen (irAEs) co-sekundäre Endpunkte bei der Analyse der Autoantikörpertiter waren.
Ergebnisse:
Positive Autoantikörpertiter waren sowohl zu Studienbeginn als auch nach 8-12 Wochen Therapie mit ICIs nicht mit dem Therapieansprechen (DCR, ORR und PFS) assoziiert. Darüber hinaus konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der Rate von irAEs festgestellt werden. Hinsichtlich der zirkulierenden B-Zellen gab es bei erster Messung zu Studienbeginn keinen signifikanten Zusammenhang mit den klinischen Endpunkten. Nach 8-12 Wochen ICI-basierter Therapie zeigten Patientinnen und Patienten mit einem Anstieg der Frequenz der CD21- oder der „switched memory“ B-Zellen eine geringere Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen (alle p<0.05). Im Gegensatz dazu waren die Ansprechraten bei Patientinnen und Patienten höher, bei denen die Häufigkeit von naiven B-Zellen nach der ICI-Behandlung zunahm (p=0,039).
Schlussfolgerungen:
In dieser Studie konnte weder ein signifikanter Zusammenhang zwischen Autoantikörpern und dem Ansprechen auf eine ICI-basierte Therapie hergestellt, noch eine veränderte Rate des Auftretens von irAEs je nach Antikörpertiter beobachtet werden.
Allerdings wurden signifikante Assoziationen eines Anstiegs der Häufigkeiten bestimmter Subtypen von zirkulierenden B-Zellen, nämlich CD21-, „switched memory“- und naiven B-Zellen, mit dem Therapieansprechen beobachtet. Weiters ist dies die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen CD21- B-Zellen, welche eine anergische und erschöpfte B-Zell-Population darstellen, und der Wirksamkeit einer ICI-basierten Therapie herstellt.
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