| MicroRNAs sind kleine nicht-kodierende RNAs, die wichtige biologische Prozesse in Immunzellen regulieren und deren Phänotyp und Funktionen definieren. Ein Mangel an Dicer, einem für die microRNA-Verarbeitung kritischen Enzym, in murinen CD11c + -Zellen zeigte eine dysregulierte Entwicklung und Funktion der dendritischen Zellen (DC). Die Bedeutung einzelner microRNAs für den Prozess der DC-Differenzierung ist jedoch noch wenig bekannt. Daher konzentrierten wir unsere Studien auf die molekularen Mechanismen, die durch spezifische microRNAs in der DC-Subset-Spezifikation reguliert werden.
Unsere Gruppe suchte zuvor nach microRNAs, die von menschlichen DC-Untergruppen unterschiedlich exprimiert werden. Wir haben festgestellt, dass miR-424 (322)/503 in entzündungsfördernden, von Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen (moDCs) im Vergleich zu entzündungshemmenden Langerhans-Zellen (LCs) stark hochreguliert ist. Mittels lentiviral vermittelter Gain- oder Loss-of-function-Mutationen haben wir bestätigt, dass miR-424(322) 503 für die Entwicklung von moDC entscheidend ist. Umgekehrt waren LCs von einem miR-424 (322) / 503-Mangel nicht betroffen. Wir haben festgestellt, dass miR-424 (322)/503 für die Differenzierung von moDC erforderlich ist.
Um festzustellen, ob miR-424 auch an molekularen Mechanismen der Differenzierung von moDCs in vivo beteiligt ist, haben wir miR-424(322)/503 (miR-KO) -Mäuse einem klinisch relevanten Modell einer Psoriasis-ähnlichen Entzündung unterzogen. Wir beobachteten, dass moDCs-Subgruppen in der Dermis von miR-KO-Mäusen unter entzündlichen Bedingungen im Vergleich zu WT-Mäusen signifikant reduziert sind. DC-Vorläufer im frisch isolierten Knochenmark waren jedoch unter beiden Bedingungen in ähnlichem Umfang vorhanden. Der Prozentsatz an ex vivo differenzierten DCs aus dem Knochenmark (BMDC) bei miR-KO-Mäusen war wiederum verringert. Unsere Mausdaten bestätigen damit die Resultate unserer Studien mit menschlichen Zellen, welche zeigten, dass die Differenzierung von moDCs im Gegensatz zu LCs von miR-424 (322) / 503 abhängig ist.
Schließlich charakterisierten wir das Transkriptionsprofil von BMDCs, die aus miR-KO-Mäusen erzeugt wurden, und stellten fest, dass TGF-β-Signaturgene in miR-KO-Zellen hochreguliert sind. In Übereinstimmung damit begünstigt der Verlust von miR-424/503 die TGF-β1-abhängige LC-Differenzierung auf Kosten der moDC-Differenzierung. Daher schlugen wir ein Modell vor, bei dem miR-424(322)/503 als molekularer Schalter fungiert, welcher mittels Modulation der TGF-β-Signalübertragung über die Differenzierung zu Gunsten von LCs oder moDCs entscheidet. Unsere Ergebnisse untermauern die zentrale Rolle von miR-424(322)/ 03 bei der Differenzierung von moDCs, sowohl in vitro als auch in vivo. In der Studie lieferten wir mehrere neue Einblicke in die Mechanismen, die der Differenzierung zweier funktionell unterschiedlicher DC Zelltypen (moDCs und LCs) vom gemeinsamen monozytischen Vorläufer zugrunde liegen.
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