| Allergien und Autoimmunerkrankungen, einschließlich allergisches Asthma und rheumatoide Arthritis, steigen in der westlichen Welt an. Auf der Suche nach Heilung ist es essenziell, die Entstehung dieser Pathologien zu verstehen. In den letzten Jahren wurde in einigen Studien gezeigt, dass Fehlregulationen im Immunsystem oft im Zusammenhang mit Fehlregulationen im Stoffwechsel stehen. Sowohl in allergischem Asthma als auch rheumatoider Arthritis wurden Veränderungen in den Konzentrationen von Apolipoproteinen im Plasma verzeichnet. Dabei handelt es sich um Proteine, die auf der Oberfläche von Lipoproteinen zu finden sind und für lange Zeit vorwiegend mit dem Fettstoffwechsel assoziiert wurden. Apolipoprotein A-IV (ApoA-IV) ist ein 46 kDa amphipathisches Protein, welches auf Chylomikronen, Lipoproteinen und im Plasma zu finden ist. Während seine physiologische Funktion noch nicht bekannt ist, konnten einige Studien zeigen, dass es anti-inflammatorische Eigenschaften besitzt. ApoA-I, ein Apolipoprotein welches strukturell mit ApoA-IV verwandt ist, induziert die Produktion von Prostaglandin D2 (PGD2) in vitro. In beiden Erkrankungen wurden erhöhte Werte von PGD2 am Ort der Entzündung gemessen. PGD2 ist ein Lipidmediator, der sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Eigenschaften besitzt, mediiert durch die beiden Oberflächenrezeptoren DP1 und DP2. Sowohl Immunzellen als auch Gewebszellen exprimieren diese Rezeptoren.
Ziel dieser Studie war es, die mögliche Beziehung zwischen ApoA-IV und PGD2 im Zusammenhang mit allergischem Asthma und rheumatoider Arthritis zu beleuchten. Um dies zu erreichen, wurde ein flowzytometrischer Ansatz verwendet, um den Effekt von ApoA-IV auf die Chemotaxis von Eosinophilen und Monozyten, die Polarisierung von Makrophagen und die Aktivierung von Neutrophilen zu testen. In einer kleinen klinischen Kohorte wurde die DP2 Rezeptor-Expression in Leukozyten von RA-Patienten überprüft. Western Blots wurden angewandt, um die Expression des nukleären Rezeptors NR1D1 zu prüfen, quantitative RT-PCR für die Expression von Prostaglandin-Synthasen mPGES-1 und hPGDS und ELISAs für die Bestimmung der Zytokine TNF-α und IL-10. RIA und ELISA wurden durchgeführt, um die Produktion von PGE2 und PGD2 zu quantifizieren. In Maus-Modellen wurde der Effekt von ApoA-IV auf Überempfindlichkeit der Atemwege bzw. der Effekt von DP2-Antagonist OC000459 auf experimentelle Arthritis beleuchtet.
Wir zeigen, dass ApoA-IV die Chemotaxis von Eosinophilen über NR1D1 wirksam in vitro hemmt und weiters, dass es in vivo pulmonale Inflammation und Lungenfunktion verbessert. Außerdem zeigen wir das ApoA-IV wirksam die Monozyten-Aktivierung und -Chemotaxis hemmt und die PGE2-Produktion anregt. In Makrophagen hemmt ApoA-IV den pro-inflammatorischen M1-Phänotyp, in dem es die Expression des Oberflächenmarkers CD80 und die Produktion von TNF-α senkt. Diese beobachtete Reduktion in CD80 ist NR1D1 mediiert. In Patienten, die unter rheumatoider Arthritis leiden, zeigen wir das Plasma-ApoA-IV reduziert ist und die Expression von DP2 in ex vivo Monozyten reduziert und in Basophilen erhöht ist, im Vergleich zu gesunden Kontrollen. In Patienten mit aktiver RA finden wir einen Anstieg der DP2-Expression in M2-Makrophagen, im Vergleich zu Patienten in Remission. Ähnlich wie bei ApoA-IV, konnte PGD2 und der selektive DP1-Agonist BW245C die Polarisierung von aus Monozyten-differenzierten Makrophagen von gesunden Spendern beeinflussen.
Wir schlussfolgern, dass diese Daten auf eine wirksame anti-inflammatorische Wirkung von Apolipoprotein A-IV in Zellen des angeborenen Immunsystems hinweisen, darunter Eosinophile, Monozyten und Makrophagen. Der zugrundeliegende Pfad in diesem Prozess involviert den nukleären Rezeptor und clock-Gen NR1D1. Unseren klinischen Daten suggerieren das die DP2- Expression eine Rolle in nicht-klassischen Monozyten, Basophilen und Makrophagen in rheumatoider Arthritis spielt. |
