| Allergische Erkrankungen sind weltweit ein großes Gesundheitsproblem, das bis zu einem Drittel der Weltbevölkerung betrifft. Aufgrund ihrer zunehmenden Prävalenz sind sie zu einer der häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter geworden. Eine der Immunzellen, die stark mit einer fehlgesteuerten allergischen Reaktion in Verbindung gebracht wird, sind Eosinophile, die bei einer Überaktivierung Gewebeschäden und -umbau induzieren. Daher werden Eosinophile seit langem als neue Angriffspunkte für die Entwicklung von antiallergischen Therapeutika angesehen. In letzter Zeit wurden jedoch zusätzliche homöostatische Funktionen der Eosinophilen entdeckt, die die Entwicklung alternativer Behandlungsmöglichkeiten rechtfertigen, die auf ihre Überaktivierung und nicht auf ihre Eliminierung abzielen. Im Rahmen dieser Dissertation wurden daher neue Behandlungsmöglichkeiten untersucht, die auf die Effektor-Funktionen der Eosinophilen abzielen.
Im ersten Teil meiner Dissertation konnten wir zeigen, dass endogene bioaktive Mediatoren, so genannte Lysophosphatidylcholine (LPCs), die Überaktivierung und Efferktorfunktionen humaner Eosinophiler bei Aktivierung stark dämpfen. In ähnlicher Weise unterdrückten LPCs die Migration von Mäuse-Eosinophilen in der Lunge der Tiere. Somit haben unsere Daten LPCs als Substanzen mit starker modulatorischer Aktivität auf Eosinophile und als Leitsubstanzen für die Arzneimittelentwicklung identifiziert.
Ein Nachteil bei der Verwendung von LPCs ist, dass LPCs schnell metabolisiert werden. Daher testeten wir als nächstes ein metabolisch stabiles Strukturanalogon (Miltefosin) und seine Wirkungsweise auf Eosinophile. Miltefosin ist ein oral bioverfügbares Medikament, das für die Behandlung der parasitären Krankheit Leishmaniose zugelassen ist. In guter Übereinstimmung mit unseren Befunden mit LPC konnten wir auch bei der Behandlung mit Miltefosin eine vergleichbare Hemmung der Aktivierung humaner Eosinophile beobachten. Darüber hinaus haben wir Miltefosin erfolgreich in präklinischen Studien eingesetzt, wo es die Infiltration von Eosinophilen in Allergiemodellen signifikant reduzierte. Bemerkenswert war, dass die Anwendung von Miltefosin die Lungenfunktionsparameter nach einer Methacholin-Belastung bei Mäusen verbesserte, was seine Eignung als Medikamentenkandidat für die Behandlung von Eosinophil-assoziierten Krankheiten belegt.
Die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet des Drug Targeting von Eosinophilen wurden mit der Entwicklung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers erzielt, der den Zell-Rezeptor Siglec-8 auf humanen Eosinophilen aktiviert und Eosinophile durch Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität eliminiert. Während meines Forschungsaufenthaltes bei Prof. Bruce Bochner an der Feinberg School of Medicine in Chicago, untersuchte ich die Rolle von Siglec-8 in einem neuartigen transgenen Mausstamm, bei dem Eosinophile humanes Siglec-8 exprimieren und murines Siglec-F fehlt. Wir konnten zeigen, dass diese Mauslinie große Vorteile hat, um Eosinophilen vollständig zu eliminieren.
Ein Teil meiner Dissertation bestand auch darin, die vorhandene und oft widersprüchliche Literatur zur Funktion von LPC im Gefäßsystem zu durchforsten und zu bewerten. Insbesondere heben wir in diesem Übersichtsartikel LPCs als bedeutende endogene Mediatoren hervor, die in allen Stadien der vaskulären Entzündung und der damit verbundenen Erkrankung beteiligt sind.
Zusammenfassend konnte ich während meiner Dissertation zeigen, dass Lipid-Raft-Modulatoren wie endogenes LPC oder sein synthetisches Analogon Miltefosin als alternative Ansätze zur Suppression der eosinophilen Überaktivierung dienen könnten. Darüber hinaus haben wir durch die Charakterisierung eines neuartigen transgenen Mausmodells mit humanähnlicher Siglec-Expression auf Eosinophilen Forschern ein neues Werkzeug für die präklinische Forschung an die Hand gegeben, um Eosinophile vollständig zu depletieren. |
