| Microglia, die immunkompetenten Zellen des ZNS, reagieren unmittelbar auf Erkrankungen und Verletzungen des zentralen Nervensystems (ZNS), verändern ihre Morphologie, wandern in das geschädigte Gewebe ein und spielen eine wichtige Rolle bei der Regeneration des ZNS. Extrinsische Signale entscheiden letztendlich, ob Mikroglia einen neuroprotektiven oder neurodegenerativen Phänotyp entwickeln. Klassisch aktivierte (M1) Mikroglia synthetisieren proinflammatorische Faktoren, die zu neuronaler Schädigung führen können. Andererseits kann die Produktion von entzündungshemmenden Faktoren durch M2-polarisierte Mikroglia neuronales Überleben und Regeneration unterstützen. Bei chronisch entzündlichen Vörgängen, wie sie bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden, sind Mikroglia durch Überaktivierung, Dysfunktion, Sekretion von pro-inflammatorischen Faktoren und neuronaler Toxizität gekennzeichnet. Der entscheidende Beitrag von Mikroglia zur Homöostase im ZNS macht diese Klasse von immunkompetenten Zellen zu potentiellen therapeutischen Targets. Somit würde die Möglichkeit, den Polarisations-Phenotyp (M1 vs. M2) zu modulieren, einen neuen pharmakologischen Ansat bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, möglicherweise sogar bei Gehirntumoren ermöglichen.
Den bioaktiven Substanzen der Lysophosphatidsäure (LPA)-Familie wird zunehmend ein Einfluss auf unterschiedlichste Erkrankungen zugeschrieben. Die Spezies der LPA-Familie stellen ein Gemisch aus gesättigten oder ungesättigten Acyl-/Alkylresten, die an der sn-1 oder sn-2-Position eines Glycerophosphatmoleküls verestert sind, dar. Unterschiedliche LPA Spezies wurden in biologischen Flüssigkeiten, unter anderem auch in der Zerebrospinal-Flüssigkeit nachgewiesen. Der quantitativ grösste Teil von LPA wird durch Autotaxin (ATX)-katalysierte Hydrolyse von lyso-Phosphatidylcholin produziert. LPA-vermittelte Signale werden durch die Bindung an einen oder mehrere der sechs bis jetzt charakterisierten G-Protein gekoppelten LPA Rezeptoren (LPAR1-6) ausgelöst. Das Gehirn ist ein Organ in dem LPAR vorwiegend exprimiert werden. LPA löst unterschiedlichste biologische Reaktionen die durch LPAR-vermittelte Signaltransduktion, ausgelöst werden. Diese Rezeptoren spielen bei normaler Entwicklung aber auch bei Erkrankungen des ZNS eine entscheidende Rolle. Speziell bei neuroinflammatorischen Erkrankungen wird die Expression von ATX auf Proteinebene induziert, was in weiterer Folge zu einem lokalen Anstieg der LPA Konzentrationen führt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass LPA ein potenter Regulator der Mikrogliafunktion ist. Erhöhte LPA-Spiegel, wie sie unter entzündlichen Bedingungen beobachtet wurden, beeinflussten die Mikroglia-Morphologie und fördern die Motilität von Mikroglia. Die während der vorliegenden Dissertation gewonnenen Ergebnisse belegen, dass die LPA/LPAR5/ Proteinkinase D (PKD) - Achse die Chemokinese und Chemotaxis von Mikroglia reguliert. Darüber hinaus förderte LPA die Etablierung eines M1-ähnlichen Polarisationsphenotyp von Mikroglia. Dies wurde durch erhöhte Sekretion von pro-entzündlichen Mediatoren wie Cytokinen und Chemokinen, Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies, erhöhte Expression von M1-Markern und Mikroglia-vermittelter Neurotoxizität belegt. Die pharmakologische Hemmung der LPAR5/PKD/JNK-Achse führte zu signifikant verringerter Expression dieser entzündlichen Faktoren und unterdrückte die Expression von pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktoren.
Die Ergebnisse, die während meiner Doktorarbeit generiert wurden, sollten das Studium der LPA-vermittelten Signaltransduktion und ihren Auswirkungen auf die Mikroglia-Funktion bei neurodegenerativen Erkrankungen in ‚in vivo’ Modellen weiterführen um mögliche neue pharmakologische und therapeutische Ansätze zu ermöglichen. |
