| Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction) ist ein klinisches Syndrom, welches ein epidemisches Ausmaß in der westlichen Welt angenommen hat. Die hämodynamischen und molekularen Mechanismen hinter dieser Erkrankung sind immer noch unzureichend verstanden, und bisher konnte keine Therapie einen Einfluss auf den natürlichen Krankheitsverlauf nehmen. Das klassische Merkmal des HFpEF ist die linksventrikuläre (LV) diastolische Dysfunktion, die aus der Kombination einer beeinträchtigten isovolumetrischen aktiven Relaxation, reduzierter früh-diastolischer Sogwirkung und einer verminderten enddiastolischen Dehnbarkeit besteht. Die Temperatur ist eine wesentliche Determinante der kardialen Funktion. So konnten wir kürzlich zeigen, dass eine milde Hypothermie (33° C, MH) eine akute linksventrikuläre diastolische Dysfunktion durch eine inkomplette Relaxation induziert, während die LV-Kontraktilität ansteigt. Allerdings wurden bisher keine direkten Vergleiche mit einer induzierten Hyperthermie (40,5°C, HT) in vivo durchgeführt. Wir untersuchten daher den Einfluss der Temperatur auf die myokardiale Funktion bei gesunden anästhesierten Schweinen mit der Druck-Volumen Analyse. Bei jeder Temperaturstufe führten wir eine inotrope Stimulation mit Dobutamin durch. Während die Temperatursenkung von HT zu Normothermie (38°C, NT) ebenso wie die von NT zu MH die linksventrikuläre Kontraktilität im gleichen Ausmaß erhöhte wie Dobutamin, wurde die end-diastolische Druck-Volumen Beziehung (end-diastolic pressure-volume relationship, EDPVR) zunehmend nach links verschoben, eine Senkung der Temperatur vermindert also die linksventrikuläre Dehnbarkeit. Diese Linksverschiebung wurde durch eine Dobutamin-Infusion während MH aufgehoben. Dies impliziert einen synergistischen Effekt der beta-adrenergen Stimulation und Kühlung bei eingeschränkter Kontraktilität im kardiogenen Schock hin.
Die erhöhte linksventrikuläre Steifigkeit in Ruhe ist ein Charakteristikum des HFpEF. Die meisten Patienten werden aber erst bei Belastung symptomatisch. Wir haben daher eine MRT-Studie in einem kürzlich etablierten Schweinemodell eines Frühstadiums des HFpEF (DOCA-pellets in Kombination mit stark salz- und zuckerhaltiger Ernährung) zur Überprüfung der LV-Funktion und –perfusion während Dobutamin-induziertem Stress durchgeführt. Wir beobachteten einen reduzierten Anstieg des Herzindex während des Dobutamin-induzierten Stresses, der von einem verminderten Anstieg der Myokardperfusion begleitet wurde, Eine belastungsinduzierte Myokardischämie könnte somit zur LV-Dysfunktion bei HFpEF beitragen.
HFpEF entsteht durch die Akkumulation kardiovaskulärer Risikofaktoren, die wiederum zu einer systemischen Entzündung, oxidativem Stress und koronarer mikrovaskulärer Inflammation führen. Die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) ist reduziert, wodurch der NO-cGMP-Protein kinase-G (PKG)-pathway betroffen ist. Dies wiederum führt in vitro durch geänderte Phosphorylierung und Funktion des Myofilament-Proteins Titin zu einer erhöhten Steifigkeit des LV. Die Erhöhung der PGK-Aktivität ist in den letzten Jahren daher als möglicher therapeutischer Ansatz diskutiert worden. In unserer Studie zeigen wir, dass die akute systemische pharmakologische Stimulation der löslichen Guanylatcyclase (soluble guanylate cyclase, sGC) bei gesunden Schweinen keinen Effekt auf die LV-Compliance hat (bestätigt durch den unveränderten Phosphorylisationsstatus des Titins), hingegen aber einen leichten negativ inotropen Effekt ausübt. In einer Serie im bereits etablierten Schweinemodell des HFpEF konnte nur die Phosphodiesterase-V-Inhibition durch Sildenafil, nicht aber die sGC-Stimulation oder deren beider Kombination die LV-compliance erhöhen, während aber beide Behandlungen die LV-Kontraktilität reduzierten.
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