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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle von Lysinmodifikationen für die Bindung von Albumin an den HDL Rezeptor SR-BI

Kurzfassung

Neutrophile Granulozyten sind Teil der angeborenen Immunabwehr; bei akuten Entzündungen, Sepsis, Nekrosen und Immunerkrankungen steigt der Bedarf an Neutrophilen, es kommt zu einer verstärkten Freisetzung aus dem Knochenmark und zur Akkumulation an den Entzündungsherden.

Neutrophile enthalten das Enzym Myeloperoxidase (MPO) das nach Aktivierung aus deren azurophilen Granula freigesetzt wird und in Gegenwart von Chlorid-Ionen die Umwandlung von Wasserstoff-Peroxid zu Hypochlorit (HOCl) katalysiert. Innerhalb des Phagolysosoms ist HOCl für die Zerstörung von Krankheitserregern verantwortlich, wird es aber freigesetzt kommt es zur Schädigung von umliegenden Geweben.

Hypochlorit reagiert mit einer Reihe von Aminosäuren. Oxidation von Cystein, Methionin und Tryptophan und Chlorierung von Aminogruppen und Tyrosin sind die am häufigsten auftretenden Modifikationen und führen zu strukturellen Veränderungen und funktioneller Beeinträchtigung der betroffenen Plasmaproteine.

Durch Oxidation von Plasmaproteinen mit chlorhältigen Oxidationsmitteln entstehen Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs). Eine vorausgehende Studie unserer Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass AOPPs mit hoher Affinität an den HDL Rezeptor, Scavenger Receptor Class B Type I (SR-BI) binden und dadurch die Bindung des endogenen Liganden blockieren und den reversen Cholesterintransport hemmen.

AOPPs akkumulieren mit dem Fortschreiten von entzündlichen Erkrankungen im Plasma. Plasmaalbumin von Patienten mit Nierenerkrankungen inhibiert signifikant die Bindung von HDL an den SR-BI, was darauf hindeutet, dass der Rezeptor den oxidierten Anteil von Albumin im Plasma erkennt.

Die Expression von SR-BI auf der Leber ist Voraussetzung dafür, dass das von sphärischen HDL Partikeln aus der Peripherie zur Leber transportierte Cholesterin aufgenommen und metabolisiert werden kann. Daher wird angenommen, dass die athero-protektive Wirkung von SR-BI in direktem Zusammenhang mit seiner Rolle im reversen Cholesterintransport steht.

Natives Albumin bindet nicht an den HDL-Rezeptor. Unsere Ergebnisse zeigen, dass nach Oxidation von Albumin modifizierte Lysinreste die Bindung an den HDL-Rezeptor vermitteln. Dabei entsteht vermutlich durch eine Veränderung der Ladungsverteilung am modifizierten Albumin ein strukturelles Motiv das vom Rezeptor erkannt wird.

Im Fall von HOCl-oxidiertem Albumin sind die Blockade der HDL-Assoziation und der Cholesterinaufnahme über den SR-BI auf die irreversible Bindung des modifizierten Proteins an den Rezeptor zurückzuführen. Dabei hängt die besondere Bindungscharakteristik von oxidiertem Albumin mit der Anwesenheit von proteingebundenen N-Chloraminen zusammen.

Die Bindung von oxidierten Proteinen an den HDL Rezeptor kann mit dem physiologischen HDL Metabolismus interferieren und führt möglicherweise zu einer verlängerten Verweilzeit von HDL-Partikeln im Blutkreislauf, wo sie post-translational modifiziert oder vermehrt enzymatisch hydrolysiert werden können. Unseren Beobachtungen zufolge korreliert die den Rezeptor inhibierende Wirkung von Albumin aus dem Plasma von Dialysepatienten mit dessen Gehalt an 3-Chlortyrosin, einem spezifischen Marker für Myeloperoxidase katalysierte Oxidationsreaktionen und mit Veränderungen in der Zusammensetzung von HDL.

Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass im Zusammenhang mit oxidativem Stress, eine irreversible Blockade des HDL-Rezeptors durch oxidiertes Plasmaalbumin den reversen Cholesterintransfer beeinträchtigen kann. Folglich kann Cholesterin nicht von HDL an die Leber abgegeben werden sondern zirkuliert an HDL gebunden im Plasma. Im Fall von Dialysepatienten steht die Affinität von Albumin zum HDL-Rezeptor in direktem Zusammenhang mit veränderter Zusammensetzung und funktioneller Einschränkung von HDL. Folglich kann man davon ausgehen, dass die irreversible Blockade des HDL-Rezeptors zu der extrem hohen kardiovaskulären Mortalität von Dialysepatienten beiträgt.

Schlagwörter

SR-BI, AOPPs, Niereninsuffizienz, HDL-Metabolismus, Myeloperoxidase, Atherosklerose;

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2015

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