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Bibliografische Informationen

Titel

Cyanat, ein Mediator endothelialer Dysfunktion, verbindet Entzündung mit Rauchen und Urämie

Kurzfassung

Die irreversible Carbamylierung von Plasmaproteinen durch reaktives Zyanat korreliert stark mit dem kardiovaskularen Risiko, die tatsächlichen Mechanismen sind aber nicht klar. Endogen entsteht Cyanat durch den langsamen Zerfall von Harnstoff oder durch enzymatische Oxidation von Thiocyanat. Cyanat wird aber auch über die Atemluft aufgenommen, so entsteht Cyanat z.B. beim Verbrennen von Biomasse und Tabak. Obwohl seit längerem bekannt ist, dass wir beträchtlichen Mengen von Cyanat ausgesetzt sind, ist die direkte Wirkung von Cyanat auf die Funktionalität von Endothelzellen bislang nicht erforscht.

In dieser Doktorarbeit sollte nun untersucht werden, ob physiologisch relevante Konzentrationen von Cyanat Endothelzellen aktivieren können, ein entscheidender Schritt bei der Entstehung von Atherosklerose.

Im ersten Teil der Arbeit zeigen wir, daß Cyanat selektiv die Expression von interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM-1) in humanen arteriellen Endothelzellen induziert, was zu einer deutlich erhöhten leukozytären Adhesion führt. Die induzierte Expression von ICAM-1 wird mittels MAP-Kinasen und NF-κB induziert. Die Zugabe von Cyanat zum Trinkwasser von Mäusen induziert eine signifikante Carbamylierung von Plasmaproteinen, die vergleichbar ist mit dem Carbamylierungsgrad von Plasmaproteinen in Dialysepatienten. In den mit Cyanat behandelten Mäusen konnte eine signifikant erhöhte ICAM-1 Expression in der Gefäßwand von Aorten festgestellt werden. Interessanterweise zeigte sich, dass lösliche ICAM-1 Proteine (sICAM-1) signifikant mit dem Carbamylierungsgrad von Plasmaproteinen in Dialysepatienten korrelieren, was die physiologische Relevanz unserer Arbeit unterstreicht.

Nachdem vor allem Raucher erhöhten Cyanat Konzentrationen ausgesetzt sind, untersuchten wir im zweiten Teil der Doktorarbeit, ob chronisch inhaliertes Cyanat die Gefäßreaktivität beeinträchtigen kann. Die Inhalation von Zyanat führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Reaktivität, die mit einer deutlich verringerten Expression und Aktivität der endothelialen NO-Synthase einherging. Diese in vivo Resultate konnten wir in vitro bestätigen, wo eine Kultivierung humaner arterieller Endothelzellen in Gegenwart von Cyanat signifikant die eNOS Protein Expression reduzierte.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ganz klar, daß Cyanat eine endotheliale Dysfunktion induzieren kann und somit möglicherweise das kardiovaskulare Risiko bei Rauchern und Patienten mit Nierenerkrankungen erhöht.

Schlagwörter

kardiovaskulare - Entzündung - endothelialer Dysfunktion- Adhäsionsmolekülen - leukozytären Adhesion - Chemokin - Cyanat - Carbamylierung

Anzahl Seiten

105

Publikationsjahr

2014

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