Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Rolle der intrazellulären Lipidhydrolasen im Lipid- und Energiestoffwechsel in der Plazenta und im Fötus der Maus

Kurzfassung

Cholesterin und Fettsäuren (FA) sind essenzielle Lipide und von großer Bedeutung für die Membranbiosynthese und die Entwicklung fötaler Organe. Bislang sind zwei Enzyme bekannt, die Cholesterinester (CE) in verschiedenen zellulären Kompartimenten hydrolysieren. Die hormon-sensitive Lipase (HSL) fungiert als neutrale CE-Hydrolase und setzt FA aus zytosolischen Lipidtropfen frei. Die lysosomale saure Lipase (LAL) baut CE im Lysosom bei saurem pH-Wert ab. Eine nicht funktionsfähiges LAL- oder HSL-Enzym führt zu verschiedenen humanen Krankheiten, die sich in einer gestörten Lipidhomöostase im ganzen Körper manifestieren. Die Rolle der CE-Hydrolasen in der Plazenta und in der fötalen Entwicklung ist derzeit nur unzureichend beschrieben. Daher soll in dieser Arbeit untersucht werden, wie sich ein gestörter Cholesterinabbau auf die Mausplazenta und den sich entwickelnden Fötus auswirkt.
Der Verlust von HSL hatte keine Auswirkungen auf das Plazenta bzw. fetale Gewicht und auf den Lipidgehalt der Plazenta am Ende der Schwangerschaft, was für eine untergeordnete Rolle von HSL im plazentaren Lipidstoffwechsel spricht. Unveränderte Lipidlevel in der Hsl-/- Plazenta waren hauptsächlich auf eine kompensatorische Herunterregulierung der Cholesterinsynthese zurückzuführen. Im Gegensatz dazu akkumulierte die Lal-defiziente Plazenta CE und CE-Kristalle. Bereits am 19. Tag der Schwangerschaft sammeln sich in Lal-defizienten Föten CE in der Leber und im Darm an, während die Triglyzerid (TG) -Konzentrationen unverändert blieben. Elektronenmikroskopische Untersuchungen und Immunfluoreszenzaufnahmen zeigten die Ablagerung von hepatischen CE-Kristallen und fett-gefüllten Lysosomen bei Lal-defizienten Ungeborenen. Zwei Wochen nach der Geburt zeigten Lal-defiziente Nachkommen bereits den erwachsenen Lal-/- Phänotyp mit erhöhtem Lebergewicht und CE- und TG-Akkumulation, die sich bis zur vierten Woche verschlimmerte.
Eine gestörte saure, aber nicht neutrale CE-Hydrolyse beeinträchtigt die Cholesterinhomöostase in der Plazenta. Unsere Daten betonen die entscheidende Rolle der LAL während der Entwicklung, da das Ungeborene am Ende der Schwangerschaft bereits von einer hepatischen Lipidansammlung betroffen ist. Zusätzlich zur intrauterinen Entwicklung scheinen die ersten Wochen nach der Geburt wichtig für die Verschlimmerung des LAL-Mangels zu sein.
Bislang wurde die intrazelluläre Lipidhydrolyse bei Schwangerschaftsdiabetes (GDM) nur wenig untersucht, obwohl FA bei dieser Erkrankung eine wichtige Rolle spielen. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass intrazelluläre Lipasen bei Schwangerschaften, die durch GDM kompliziert sind, gestört sind. Die Plazenta von trächtigen Mäusen, die mit einer fett- und cholesterinreichen Diät gefüttert wurden, oder von Mäusen mit GDM war kleiner als die der Kontrollgruppe, obwohl diese Mütter schwerere Föten zur Welt brachten. Fötales Überwachstum und vermindertes Plazentagewicht deuten auf eine höhere Plazentaeffizienz hin. Die Genexpression der zytosolischen Lipasen (Pnpla2, Lipe, Mgll) und von Lal (Lipa) war in den Plazenten von Mäusen mit einer fettreichen Diät gefüttert und Mäusen mit GDM signifikant hochreguliert. In den GDM Plazenten konnten wir einen erhöhten TG-Gehalt messen als Folge einer verringerten Aktivität der neutralen TG-Hydrolase, wobei aber die CE-Werte unverändert blieben. Erhöhte fetale hepatische CE- und TG-Konzentrationen weisen auf einen erhöhten Cholesterin- und FA-Transport durch die Plazenta zum Fötus hin. Diese Ergebnisse haben bisher gezeigt, dass bei Schwangerschaften, die durch Adipositas oder GDM kompliziert sind, Lipidhydrolasen im Vergleich zu gesunden Kontrollen unterschiedlich exprimiert und aktiv sind, was darauf hindeutet, dass zumindest in Mäusen eine gestörte plazentare Lipolyse zur fetalen hepatischen Lipidansammlung beiträgt.

Schlagwörter

Cholesterinabbau; lysosomale saure Lipase; lysosomale Speicherkrankheit; Plazenta; Schwangerscahftsdiabetes

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Biochemie

Molekularbiologie

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Küntzel, Katharina Barbara; Dipl.-Ing., BSc

Betreuende Einrichtung / Studium