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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Unterscheidbare Rollen von p62 Isoformen in Proteinaggregationserkrankungen  
 Das multifunktionelle Protein p62/Sequestosome-1 (p62/SQSTM1) ist an verschiedenen Signalwegen beteiligt und hat sich als konstanter Bestandteil verschiedener intrazellulärer Proteineinschlüsse erwiesen, darunter Mallory-Denk-Körper (MDBs) beim hepatozellulären Karzinom (HCC) und bei Steatohepatitis sowie Lewy-Körper (LBs) bei der Parkinson-Krankheit (PD). Wir untersuchten die Rolle der p62-Isoformen in beiden Szenarien indem wir analysierten, wie die Keratine 8 (K8) und 18 (K18) (die Hauptbestandteile von MDBs) und α-synuclein (ein Hauptbestandteil von LBs) mit den beiden menschlichen p62-Isoformen interagieren: einer Isoform in voller länge (p62-H1) und einer kürzeren Isoform, der teilweise die PB1-Domäne fehlt (p62-H2).
p62-H2 wird im Gegensatz zu p62-H1 in verschiedenen Geweben unterschiedlich stark exprimiert. Co-transfektions experimente zeigten auffällige Unterschiede in den Aggregationseigen schaften und der zytoplasmatischen Verteilung der beiden p62-Isoformen in Bezug auf K8 und K18. In Abwesenheit von Keratinen ähnelte p62-H2 jedoch intrazytoplasmatischen hyalinen Körpern (IHB) und in Anwesenheit von Keratinen ähnelten die Aggregate MDBs. Die Entwicklung einer β-Faltblatt-konformation erfolgt gleichzeitig mit der Bildung von p62-H2-Aggregaten und ist mit K8 (aber nicht mit K18) assoziiert, wie die Markierung mit fluoreszenz-konjugierten Oligothiophenen (LCOs) zeigte. Interessanterweise haben wir p62-H2 vorwiegend in IHB von HCC-Proben nachgewiesen, während in MDB, p62-H1 oder beide Isoformen koexistieren.
Im Gegensatz zum Menschen fehlt Mäusen p62-H2. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass die Unterschiede zwischen den p62-isoformen bei Menschen und Mäusen erklären könnten, warum Mausmodelle für Morbus Parkinson die menschliche LB-Pathologie nicht adäquat reproduzieren. Wir zeigten, dass p62-H1 leicht Aggregate mit α-Synuclein bildet und vorwiegend in der unlöslichen Fraktion von SH-SY5Y-Zellen zu finden ist. Obwohl eine diffuse Verteilung beider Proteine (p62-H2 und α-Synuclein) in transfizierten menschlichen Neuroblastomzellen beobachtet wurde, konnte in NMR-Studien gezeigt werden, dass monomeres α-Synuclein mit p62-H2 interagiert.
Humanisierte transgene Mausmodelle, die in neuronalen Zellen α-Synuclein entweder mit p62-H1 oder p62-H2 überexprimieren zeigen deutliche Unterschiede in den Verhaltensdefiziten im Vergleich zu den altersgleichen Kontrollgruppen. Insbesondere die p62-H2_SNCA-Mäuse zeigten stärker ausgeprägte-motorische Defizite als einen Rückgang kognitiver Fähigkeiten.
Diese Ergebnisse zeigen die unterschiedlichen Rollen der p62-Isoformen bei in zwei unterschiedlichen Typen von krankheitsassoziierten Proteinaggregationen und, dass die unterschiedliche Expression von p62 Isoformen in Menschen und Mausmodellen zu unterschiedlichen Phenotypen führen kann.
 
 p62 Isoformen, Proteinaggregation, Mallory-Denk-Körper (MDBs), hepatozelluläres Karzinom (HCC), Steatohepatitis, Lewy-Körper (LBs), Parkinson-Krankheit (PD), Keratine 8 (K8) und 18 (K18) und α-Synuclein  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Somlapura, Meghana; MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Zatloukal, Kurt; Univ.-Prof. Dr.med.univ.
  Fickert, Peter; Univ.-Prof. Dr.med.univ.
  Madeo, Frank; Univ.-Prof. Dr.rer.nat.
  Hämmerle, Günter; Assoc. Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.