Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Charakterisierung Hepatozyten-spezifischer lysosomaler saurer Lipase defizienter Mäuse

Kurzfassung

Lysosomale saure Lipase (LAL) hydrolisiert Cholesterinester (CE) und Triglyzeride (TG) zu Fettsäuren und Cholesterin. LAL-defiziente (Lipa-/-) Mäuse sind lebensfähig, zeigen aber auf Grund eines veränderten Fettstoffwechsels ein vermindertes Größenwachstum sowie fehlendes Fettgewebe. Charakteristisch sind CE und TG Akkumulationen in verschiedenen Zellen und Organen, speziell in der Leber, was zu schwerer Hepatomegalie und Steatose führt. Während einige Studien bereits die Defizienz von LAL untersucht haben, war es bis zum jetzigen Zeitpunkt unklar, ob Kupfferzellen oder Hepatozyten für den in Mäusen und Menschen beobachteten Phenotyp verantwortlich sind. Wir generierten daher Mäuse mit einer gezielten Mutation von LAL in Hepatozyten (Liv-Lipa-/-) um die Auswirkungen auf den hepatischen und systemischen Fett- und Glukosestoffwechsel zu untersuchen.
Liv-Lipa-/- Mäuse, die mit einer normalen Diät gefüttert wurden, zeigen im Vergleich zu den Kontrollmäusen nur eine erhöhte hepatische Akkumulation von Cholesterin und CE. Nach der Fütterung einer HF/HC Diät jedoch nahmen die Mäuse weniger an Gewicht zu und zeigten eine 70% Reduktion des weißen Fettgewebes. Futteraufnahme, Aktivität und Energieumsatz waren vergleichbar mit den Kontrollmäusen. Lipoproteinanalysen zeigten deutlich erhöhte Cholesterinwerte, vor allem in der LDL-Fraktion von Liv-Lipa-/- Mäusen. Obwohl sie ein deutlich verringertes Fettgewebe hatten, zeigten Liv-Lipa-/- Mäuse eine verbesserte Glukoseverwertung, sowohl bei Glukose- als auch Insulin Toleranztests. mRNA Expression von Glukoneogenesegenen unterstützten diese Erkenntnis. Biochemische Untersuchungen des Fettgehaltes in der Leber, zeigten weiters eine deutliche Reduktion an TG, während die Cholesterinkonzentration erhöht war. Darüber hinaus belegten elektronenmikroskopische Aufnahmen die reduzierte Anzahl und Größe an Lipidtropfen sowie Cholesterinkristallbildung in der Leber von Liv-Lipa-/- Mäusen. Dies führte zu entzündlichen Lebererkrankungen und in der Folge zu Leberfibrose.
Zusammenfassend liefert diese Arbeit den Nachweis, dass Liv-Lipa-/- Mäuse auf HF/HC Diät den gleichen Phenotyp wie Lipa-/- Mäusen zeigen. Unsere Beobachtungen führen weiter zu neuen Erkenntnissen über LAL und zeigen, dass das Fehlen von LAL in Hepatozyten verantwortlich für die Lipidakkumulationen in der Leber ist und in der Folge zur Bildung eines Leberschadens und Entzündungen führt.

Schlagwörter

LAL-D; Cholesterinester Speicherkrankheit, Wolman Krankheit, Fibrose, Leberschaden

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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