Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Untersuchungen von IL-6Rα und IL-6 mediierten Signalwegen im cholangiozellulärem Karzinom

Kurzfassung

Karzinome der Gallengänge sind die zweithäufigsten primären Leberkarzinome. Aufgrund ihrer hohen Mortalitätsraten und fehlender Therapiemöglichkeiten ist die Erforschung potentieller Mechanismen, die zur Pathogenese dieser Krankheit führen von besonderer Wichtigkeit. Gallengangskarzinome werden anhand ihrer anatomischen Lokalisation in intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (iCCA), extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (eCCA) und Gallenblasenkarzinom (GBC) eingeteilt. Davon stellt das Gallenblasenkarzinom die häufigste Form weltweit dar.
Zur Entwicklung eines Gallengangskarzinoms kommt es häufig durch chronische Entzündung. Entzündungen sind komplexe Prozesse, bei welchen Interleukin 6 (IL-6) als eines der wichtigsten Signalmoleküle dient. Zur Signalübertragung interagiert IL-6 mit dessen Rezeptor (IL-6Rα), welcher entweder membrangebunden (mIL-6R) oder in löslicher Form (sIL-6R) vorliegt. Durch die Interaktion zwischen IL-6 und dem sIL-6R können auch jene Zellen beeinflusst werden, die keine Rezeptorexpression aufweisen. Diese als IL-6 trans-signaling bezeichnete Signalübertragung ermöglicht IL-6 daher prinzipiell jede Zelle des menschlichen Körpers zu beeinflussen. Die über den mIL-6R vermittelte Signalübertragung wird im Gegensatz dazu als klassisches IL-6 signaling bezeichnet.
Grundlage dieser Dissertation bildete die primäre Hypothese, dass der IL-6Rα einen wesentlichen Beitrag zur Entstehung des Gallengangskarzinoms leistet. Eine weitere Hypothese war, dass klassisches IL-6 signaling und IL-6 trans-signaling CCA Zellen unterschiedlich beeinflussen und daher die Art der IL-6 Signaltransduktion eine wesentliche Rolle spielt.
Zur Überprüfung dieser Hypothesen wurde Gewebe von Gallenblasenkarzinompatienten analysiert und mit pathologisch unauffälligem Gallenblasengewebe verglichen. Diese Untersuchungen zeigten eine reduzierte Expression des IL-6Rα im Tumormaterial. Ebenso konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer starken IL-6Rα Expression und längerem Überleben von GBC Patienten festgestellt werden.
In vitro Versuche an verschiedenen CCA Zelllinien ergaben, dass die Aktivierung des IL-6 trans-signaling eine eher untergeordnete Rolle im CCA spielt. Die Aktivierung des klassischen IL-6 signaling führte hingegen zu einer erhöhten Zellproliferation und zu reduziertem Zelltod. Ähnliche Resultate wurden durch die Inhibierung des IL-6 trans-signaling erzielt. Diese Beobachtungen weisen auf eine übergeordnete Rolle von sowohl der Aktivierung des klassischen IL-6 signaling als auch der Inhibierung des IL-6 trans-signaling hin.

Zusammenfassend beschreibt diese Studie eine Assoziation zwischen dem IL-6Rα und dem Gallengangskarzinom. Dies deutet auf eine potentiell wichtige Rolle des IL-6Rα im Zuge der cholangiozellulären Karzinogenese hin. Des Weiteren wurde neue Erkenntnisse über die unterschiedlichen Formen der IL-6 Signaltransduktion und deren Rolle im CCA gewonnen. Die im Zuge dieser Studie gewonnenen Daten liefern daher einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des Gallengangskarzinoms und können für die Entwicklung neuer Wirkstoffe genutzt werden.

Schlagwörter

Gallengangskarzinom; cholangiozelluläres Karzinom; Gallenblasenkarzinom; IL-6Rα; IL-6 trans-signaling; STAT3; IL-6;

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2019

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