Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle des M3-Muscarinrezeptor (M3-R) für die Gallebildung und Cholangiopathien

Kurzfassung

Ätiologie und Pathogenese chronischer Gallenwegserkrankungen (Cholangiopathien) wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), der primär biliären Zirrhose (PBC) und der sekundär sklerosierenden Cholangitis kritisch-kranker Patienten (SSC-CIP) sind weitgehend unklar. Das fehlende grundlegende pathobiologische Verständnis erklärt die bislang nur sehr limitierten medikamentös-therapeutischen Möglichkeiten bei diesen Krankheitsbildern. Das Fortschreiten dieser Erkrankungen kann zu einer Leberzirrhose führen, welche oftmals eine Lebertransplantation notwendig macht. Da Gallengangsepithelzellen (Cholangiocyten) sowohl Opfer als auch therapeutische Ziele bei Cholangiopathien darstellen, ist die Physiologie dieser hoch spezialisierten Epithelien von großem potentiell therapeutischem Interesse. Sekretion und regenerative Kapazität von Cholangiocyten werden durch spezielle Rezeptoren und Transportproteine, Cytokine/Chemokine, Wachstumsfaktoren, Hormone und Neurotransmitter reguliert und gesteuert. Die parasympatische Innervation von Cholangiocyten erfolgt über Fasern des Nervus vagus dessen Endigungen über Freisetzung von Acetylcholin den Muskarin 3 Rezeptor (M3-R) an der basolateralen Membran von Cholangiocyten aktivieren. Da die parasympathische Innervation von Speicheldrüsen von essentieller Bedeutung für die Steigerung der Sekretionsleistung und die Zusammensetzung des gebildeten Sekrets ist, könnte der M3-R von Gallengangsepithelien auch eine zentrale Rolle bei der duktalen Gallebildung spielen und Störungen des M3-R Signalweges in der Pathogenese von Cholangiopathien von Bedeutung sein.
Daher war das Ziel dieser Arbeit die Rolle des M3-R für die Gallebildung sowie dessen pathophysiologische Relevanz in Tiermodellen für Cholangiopathien zu untersuchen. Hierzu wurde in M3-R Gen knockout Mäuse (M3-R-/-) und entsprechenden Kontrollmäusen der Gallefluß gemessen. Desweiteren wurden beide Gruppen in verschiedenen Mausmodellen für Cholangiopathien miteinander verglichen (3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC)-Fütterung, Lithocholsäure (LCA)-Fütterung and Gallengansligatur (CBDL)). Desweiteren wurden Mdr2-/- mit dem M3-R Agonisten Bethanechol behandelt, um den Nutzen des M3-R als therapeutischen Angriffspunkt zu klären.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass der M3-R die Gallebildung beeinflusst. M3-R-/- Mäuse besitzen im Vergleich zu den Kontrollmäusen einen signifikant geringeren Gallefluß. Desweiteren unterscheidet sich ihre Anfälligkeit in den verwendeten murinen Cholestasemodellen gegenüber den Wildtyp Tieren, was auf einen Einfluss des parasympathsichen Nervensystems bei Cholangiopathien hin deutet. Da die Behandlung von Mdr2-/- mit einem M3-Agonsit zu einem geringeren Leberschaden führt, könnte die Aktivierung des M3-R eine neue Therapieoption in der Behandlung der Cholangiopathien darstellen.

Schlagwörter

Hepatische Innervation, Muscarinrezeptor, Gallefluß, cholestatische Lebererkrankungen, biliäre Bikarbonatsekretion

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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