| Hintergrund und Ziele: Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) stellt ein chronisch cholestatische Lebererkrankung dar, die oft eine Leberzirrhose verursacht und eine Lebertransplantation notwendig macht. Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese dieser Erkrankung noch wenig verstanden. Durch das Ausschalten des Mdr2 Gens entsteht ein Mausmodell, welches histologische Charakteristika der PSC, wie die zwiebelschalenartige Fibrose als auch porto-portale Fibrose, aufweist. Mdr2 Knockout Mäuse weisen nach kurzer Zeit eine ausgeprägte Entzündung und Fibrose der Leber auf, die im weiteren Verlauf auch zu einem hepatozellulären Karzinom führen kann. Bis dato gibt es nur wenige Daten bezüglich der zeitlichen Entwicklung von Entzündung und Fibrose im Alterungsprozess dieser Mäuse sowie möglicher geschlechtsspezifische Unterschiede. Ein wichtiger Punkt wäre es auch zu klären, ob die Mäuse in einem späten Krankheitsstadium eine Zirrhose entwickeln, welche in Mausmodellen bislang noch nicht beobachtet werden konnte.
Material und Methoden: Leberproben von Knockoutmäusen wurden retrospektiv in sechs Gruppen im Lebensalter von 6 bis 13 Monaten eingeteilt: 6 bis 7 Monate; 9 bis 10 Monate; 11 bis 13 Monate. Die zeitliche Entwicklung und Geschlechtsunterschiede von relevanten Parametern für Leberfunktion, histologischem Phänotyp, Fibrose, Entzündung sowie duktularer Proliferation wurden mittels Serumbiochemie, H&E und Sirius-red Färbung, Real-time PCR, Immunhistochemie und Western Blot untersucht.
Resultate: Mdr2 Knockout Mäuse zeigten bis zu einem Alter von 13 Monaten keine Entwicklung einer biliären Zirrhose, während typische histologische Zeichen cholestatischer Leberschädigung gefunden wurden. Sowohl signifikant unterschiedliche Mengen an Hydroxyprolin beziehungsweise Unterschiede in der CK19 mRNA Expression zwischen den männlichen und weiblichen Tieren (6 bis 7 Monate alte Gruppen), als auch eine ungleiche F4/80 und IL-1β Expression zwischen den 9 bis 10 Monate alten Tieren, konnten in dieser Studie gefunden werden. Es wurden keine geschlechtsbezogenen sowie altersbezogenen signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Entwicklung der Leberfunktion, der Expression relevanter Gene und Proteine für Fibrose, duktulare Proliferation als auch Entzündung sowie der hepatozellulären Proliferation gefunden.
Schlussfolgerungen: Die hepatische Entzündung und Fibrose zeigte im frühen Krankheitsverlauf eine stärkere Ausprägung in den weiblichen Tieren, jedoch glichen sich die männlichen Tiere zu einem späteren Zeitpunkt an. Weder in den männlichen noch den weiblichen Tieren konnte eine deutliche Progression der Lebererkrankung bis hin zur Leberzirrhose gefunden werden. Weiterführende Studien sollten die Mechanismen die zur Stabilisierung des Kranksheitsbildes beitragen identifizieren, um mögliche therapeutische Interventionen davon ableiten zu können.
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