| Einführung: Osteogenesis Imperfecta ist eine heterogene Gruppe hereditärer Bindegewebserkrankungen und präsentiert sich mit großer klinischer und genetischer
Variabilität. Hauptmerkmal der Erkrankung sind eine erniedrigte Knochendichte-und
fragilität, einhergehend mit erhöhter Frakturneigung. Die klinische Ausprägung
reicht von mild betroffenen Individuen bis hin zu perinatal letalem Krankheitsbild.
Ein Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung und Genotyp-Phänotyp-Korrelation zeigt sich essenziell für die Prognose sowie Therapiemöglichkeiten. Korrelationsanalysen sind gegenwärtig Inhalt der Forschung und zeigen verschiedene
Hypothesen.
Methode: Zur Eruierung dieser Thematik wurde eine retrospektive Datenanalyse
aus einem Register mit 31 PatientInnen mit heterozygoten, pathogenen Varianten
in den Genen COL1A1 und COL1A2 mit der klinischen Diagnose einer Osteogenesis Imperfecta bzw. eines Osteogenesis Imperfecta/Ehlers-Danlos-Overlap-Syndrom durchgeführt sowie eine umfassende Literaturrecherche mit
Gegenüberstellung von bereits publizierten Fällen identer oder ähnlicher pathogener Varianten betrieben.
Ergebnis: Glycin-Substitutionen in der 1(I)-Kette der Triple Helix-Domäne führen
eher zu einem letalen OI-Typ-II als jene in der 2(I)-Kette. PatientInnen mit GlycinSubstitutionen in COL1A1 im Bereich des N-Terminalen Ende der Triple-Helix sind
mit einem milden OI-Typ-I assoziiert, während Glycin-Substitutionen im Bereich des
C-Terminalen-Ende der Triple-Helix-Kette mit einem schweren-letalen OI-Typ-II
oder -IV assoziiert sind. Im Gegensatz hierzu zeigt sich, dass der klinische Schweregrad der Glycin-Substitutionen in der 2(I)-Kette nicht mit einem gehäuften Auftreten im Bereich des N-oder C-Terminalen-Ende der Triple-Helix assoziiert ist,
sondern zufällig im gesamten Bereich der Triple-Helix auftritt.Bezüglich der OI/EDSOverlap-Syndrom PatientInnen zeigt sich, dass die Hälfte aller Mutationen im Bereich des N-Terminalen-Ende der Triple-Helix auftritt. Die klinische Symptomatik
zeigt sich in beiden Genen ähnlich, mit häufigem Auftreten von Frakturen, Orthopädischen Merkmalen und Blauen Skleren. Interfamiliär kann, bei unterschiedlicher
III
klinischer Ausprägung bei identer Mutation, kein direkter Rückschluss von Genotyp
auf Phänotyp gezogen werden.
Schlussfolgerung: Weiterhin ist eine genaue Phänotyp-Genotyp-Korrelation unklar, dank intensiver Forschung zeigen sich jedoch zahlreiche vielversprechende
Hypothesen. |
