| Das menschliche Genom umfasst im diploiden Zustand über 6 Millionen Basenpaare, von denen nur 1,5 % für die 20.000-25.000 bekannten Gene kodieren - der Rest, über 90 % des Genoms, war bisher - und wird immer noch als "Junk"-DNA bezeichnet. Dies impliziert, dass diese Abschnitte keine (proteinogene) Funktion haben und führt dazu, dass sie in der Regel nicht in den Fokus der Forschung geraten.
Bei näherer Betrachtung zeigt sich, dass es sich bei diesen Abschnitten hauptsächlich um Transposons, also mobile genetische Elemente, auch "springende Gene" genannt, handelt. Sie wurden bereits in den 1940er Jahren von Nobelpreisträger Barbara McClintock in der Maispflanze entdeckt.
Die bekanntesten Transposons sind einerseits die Alu-Elemente, die fast eine Million Mal im Genom kodiert sind, und anderseits die Line-1-Retrotransposons, die 20 % unseres Genoms ausmachen und von denen noch etwa 100 Kopien transponierfähig sind, was zum genetischen Polymorphismus bei uns Menschen führt.
Transposons kodieren und rekrutieren spezielle Enzyme für die Transposition. Retrotransposons (Klasse I) benötigen dazu reverse Transkriptase, während DNA-Transposons (Klasse II) auf eine Transposase angewiesen sind. Während Transposons in somatischen Zellen durch eine Reihe epigenetischer Mechanismen unterdrückt werden, insbesondere durch die DNA-Methylierung von CpG-Inseln in der Promotorregion und die Unterdrückung durch piwiRNA, können sie in bestimmten Geweben und insbesondere in bestimmten Stadien der Embryogenese aktiv sein und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Expression von Plazenta-Genen spielen.
Transposons wurden über verschiedene evolutionäre Wege in das menschliche Genom eingebaut und danach entweder reprimiert oder domestiziert. Eines der bekanntesten Beispiele für eine solche erfolgreiche Zähmung ist die modifizierte Transposase, die für die somatische Rekombination von Immunglobulingenen verantwortlich ist (RAG 1 und RAG 2) - ebenso wie die ursprüngliche Reverse Transkriptase, die als Telomerase für die chromosomale Integrität umfunktioniert wurde.
Transposons und ihre Derivate haben also eine wichtige Funktion auf der genetischen und genomischen Ebene, aber auch auf der Ebene des Transkriptoms oder Proteoms. Ihre Transposonaktivität sowie Repression durch das Wirtsgenom befinden sich in einer fragilen Homöostase, die durch exogene, aber auch endogene Faktoren gestört werden kann. Zu den exogenen Faktoren gehört vor allem evolutionärer Stress. Endogene Faktoren, die die Beziehung zwischen Transposon und Wirtsgenom stören, sind in erster Linie genetischer und epigenetischer Natur und führen unweigerlich zu genetisch bedingten bösartigen Erkrankungen, vor allem zu Tumoren.
In der Tat kann die Retrotransposition der zuvor erwähnten Line-1-Retroelemente sowohl eine "driver mutation", d. h. ursächlich für die Krebsentstehung, als auch eine "passanger mutation" für bestimmte Tumorentitäten sein. Daher eignen sich Line-1-Elemente auch als Tumormarker für das gesamte Genom: Alle Tumoren sind durch die Hypomethylierung von Retroelementen gekennzeichnet. Das Methylierungsmuster, aber auch die Insertionsmutagene sowie die erzeugten Proteinprodukte, d.h. die Reverse-Transkriptase-Aktivität, sind eindeutige Merkmale von Krebs und liefern diagnostische, prognostische und prädiktive Informationen, die praktikabel über Liquid Biopsy überprüft werden können. Gleichzeitig dienen Transposons als therapeutische Targets in der personalisierten Onkogenetik: Die Inhibition der Reversen Transkriptase hat in verschiedenen klinischen Studien bei Brustkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs gezeigt, dass sie das Tumorwachstum hemmt.
Transposons sind nicht nur ein therapeutisches Ziel, sondern bieten sich auch als Werkzeug für eine mögliche Gentherapie an. Besonders vielversprechend ist das Transposon Sleeping Beauty, das viele Vorteile gegenüber viralen Vektoren hat und in Kombination mit inaktiven CRISPR/Cas-Systemen zur gezielten Zellbehandlung eingesetzt werden kann.
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