Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Limitationen der ACMG-Richtlinie bei BRCA1- und BRCA2-bedingtem hereditärem Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC)-Syndrom

Kurzfassung

Keimbahnvarianten, die die DNA-Schutzfunktion von BRCA1 und BRCA2 (BRCA1/2) stören, führen zu einem erhöhten Risiko, einen erblichen Brust- oder Ovarialkrebs zu entwickeln. Die Identifizierung von Trägern dieser Varianten ist von klinischer Bedeutung, da dadurch Betroffene Überwachungs- und Präventionsprogrammen sowie individuell gezielten Therapien zugeführt werden können. Dies führt dazu, dass die Überlebensrate dieser Patientinnen steigt. Jedoch werden nicht alle von ihnen in der gleichen Weise profitieren, weil es noch keine exakte Wissensgrundlage zum funktionellen Einfluss der BRCA1/2-Varianten gibt. In diesen Fällen kann nur dann eine eindeutige Entscheidung getroffen werden, wenn die Variante offenkundig schädlich ist (Insertionen, Deletionen und Substitutionen, die für verkürzte Proteine kodieren). Wenn die Variante keinen eindeutigen Effekt auf die Proteinfunktion hat (z.B. Missense-Mutation, synonymer Austausch, Intron-Variante und Varianten der 5′- oder 3′-untranslatierten Region (5’-UTR, 3’-UTR)), kann auch unklar werden, was die beste Verfahrensweise sein könnte. Dieses Problem zu lösen, ist nicht leicht, da die experimentelle Bestimmung des Einflusses dieser Varianten auf die Aktivität von BRCA1/2 komplexe zellbasierte Testmethoden erfordert, die für eine systematische Anwendung eine technische Herausforderung darstellen.

Panel-Gentests haben zu einer großen Anzahl von „Varianten mit unklarer Signifikanz“ (VUS) geführt. Unter den 851.837 bei ClinVar eingereichten Varianten sind 412.476 als VUS klassifiziert (aufgerufen im Februar 2021). Ein erheblicher Teil der dokumentierten Varianten von BRCA1 (55%) und BRCA2 (49%) sind ebenfalls VUS, für die die Krebsassoziation aufgrund unzureichender Informationen nicht bewertet werden konnte.
Das American College of Medical Genetics (ACMG), die Association for Molecular Pathology (AMP) und das College of American Pathologists (CAP) haben im Jahr 2015 eine gemeinsame Konsensus-Empfehlung zur Interpretation von Sequenzvarianten veröffentlicht. Mittlerweile haben die meisten der kommerziellen genetischen Labore diese Richtlinie zumindest teilweise implementiert, obwohl sie bei der Anwendung ihrer einzelnen Kriterien zum Teil Limitationen aufweist.
Das einzige sehr starke Kriterium in der ACMG/AMP-Richtlinie für die Pathogenität einer Variante ist das Kriterium PVS1, das als LOF- (engl. loss-of-function) oder Null-Allel (Nonsense-, Frameshift-Variante, kanonische Spleißstellenvarianten ±1 oder ±2, Start-Codon-Variante, Einzel- oder Multi-Exon-Deletion) definiert ist.

Bei funktionellen Analysen wurde gezeigt, dass in der Anwesenheit einer LOF-Variante durch alternatives mRNA-Spleißen alternative Transkripte entstehen können, die ihre (partielle) Funktionalität behalten. Die Überschätzung der Auswirkungen auf die jeweilige Variante könnte zu einer falschen Klassifizierung der Varianten führen. Als Beispiel sei die „hypomorphe“ BRCA2-Variante c.9976A>T (p.Lys3326Ter) genannt, auch bekannt als K3326X, die in der Literatur zunächst als pathogen eingestuft wurde. Die Anwesenheit der Variante in Kontrollpopulationen ohne Zunahme des Auftretens von Brust- oder Eierstockkrebs führte jedoch zu einer Neuinterpretation als benigner Polymorphismus. Neuere Studien zeigen die Assoziation der BRCA2-Mutation K3326X mit dem Risiko der Entwicklung von Melanomen sowie Urothel-, Pankreas-, Brust- und Eierstockkrebs.

Schlagwörter

BRCA1, BRCA2, ACMG, HBOC, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Variante

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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