| In den letzten Jahren hat die Humangenetik einen enormen technischen Fortschritt zu verzeichnen. Damit hat sich die Humangenetik nicht nur in der Pränatal Diagnostik etabliert, sondern auch in der Routineabklärung unklarer Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischer Krankheitsbilder.
Für die Klassifikation genetisch bedingter, zumeist seltener Erkrankungen, stehen zahlreiche Untersuchungsverfahren zur Verfügung, die auf zytogenetischen, biochemischen oder molekulargenetischen Grundlagen basieren.
Die Kostenreduktion neuer Technologien, ihre Effizienz und hohe Aufklärungsrate bei seltenen Erkrankungen hat zu einer vermehrten Inanspruchnahme dieser innovativen Untersuchungsmethoden in der Aufdeckung bisher ungeklärter Entwicklungsstörungen geführt. Damit können unnötige Untersuchungen vermieden und therapeutische und medikamentöse Ansätze effizienter und individualisierter umgesetzt werden.
Dennoch kann aus der Fülle der generierten Rohdaten nicht immer ein kausaler Zusammenhang geschaffen werden. Verschiedene Bioinformatik Programme und Datenbanken helfen zwischen unbedeutenden Polymorphismen und seltenen Sequenzvarianten mit Proteinveränderungen, zu unterschieden.
Fragestellung: In dieser Arbeit wird die Rolle der Humangenetik in der Entwicklungsabklärung zwischen 2013-2018 an der Abteilung für Neurologie und Psychiatrie des Kindes- und Jugendalters am LKH Klagenfurt retrospektiv betrachtet. Neben Indikation und klinischer Anwendung verschiedener humangenetischer Methoden werden ihre historische Entwicklung in der klinischen Diagnostik betrachtet. Erläutert werden dabei traditionelle Methoden vom Karyogramm über die Array-Technik bis hin zum NGS (Next Generation Sequencing), der genomweiten Suche nach einer genetischen Ursache sowie deren Vor- und Nachteile erläutert. Dabei wird auch der bisherige Workflow in der Entwicklungsabklärung des Vorschul- und Jugendalters an der Abteilung kritisch betrachtet.
Methode: Die Humangenetischen Methoden, ihre Ergebnisse, Klinik und Verdachtsdiagnosen werden mittels deskriptiver Statistik retrospektiv beleuchtet. Dabei handelt es sich um humangenetische Befunde von 49 Kindern, die zwischen 2013-2018 im Zuge der Entwicklungsabklärung an der Humangenetik Graz erstellt wurden. Bei der untersuchten Patientengruppe handelt es sich um 29 Burschen und 20 Mädchen im Alter zwischen 6 Monaten und 21 Jahren mit unterschiedlichen entwicklungsneurologischen und neuropsychiatrischen Krankheitsbildern.
Diese explorative Studie erhielt ein Votum durch die Ethikkommission Kärnten (A25/19).
Ergebnisse: Während konkrete Verdachtsdiagnosen auch heute noch zielgerichtet durch konventionelle Zytogenetik wie dem Karyogramm oder einer FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung) geklärt werden können, ermöglichen molekulargenetische Methoden wie die Array CGH Technik (vergleichende genomische Hybridisierung) bereits eine genomweite Suche nach submikroskopischen Veränderungen. Diese Mikrodeletions- oder Duplikationssyndrome gelten als häufigste Ursachen von unklaren Entwicklungsstörungen im Kindesalter.
In der retrospektiv erfolgten Analyse der humangenetischen Befunde von 49 Kindern und Jugendlichen kann dieser Workflow auch verdeutlicht werden. In 45 Prozent zeigen sich in dieser vorselektionierten Patientengruppe ein positives Ergebnis, das in 22 Fällen mittels Array Technik erhoben wurde. Es werden darin 16 Duplikationen und sechs Deletionen gefunden. Nur elf davon gelten als kausal und vier als möglich kausal verursachend. In drei Fällen war auch das konventionelle Karyogramm auffällig. Zur Bestätigung der submikroskopischen Veränderungen sowie in der Untersuchung weiterer verdächtiger Familienmitglieder wurden auch andere molekulargenetische Methoden wie die RT-PCR oder FISH herangezogen. In Einzelfällen erfolgte bereits eine Sequenzierung. |
