Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Posttransciptionelle Regulieung des Liver X Rezeptors: Spezifische Rolle von Micro-RNAs

Kurzfassung

KURZFASSUNG

Liver X Receptor (LXR) spielt als Transkriptionsfaktor im Cholesterol Metabolismus eine Schlüsselrolle. LXR reguliert nicht nur die Cholesterol Biosynthese und den zellulären Efflux, sondern auch den Gallensäure Metabolismus sowie die Ausscheidung aus der Leber und aus zahlreichen anderen Organen. In den Makrophagen moduliert LXR die Cholesterol Homeostase und beeinflusst maßgeblich inflammatorische stimuli, beides Stoffwechselwege, die in der Atherogenese eine wichtige Rolle spielen. Da regulatorische Stoffwechselvorgänge welche in der transkriptionellen Regulation von LXR involviert sind, hinlänglich detailliert untersucht wurden, konzentrierten wir uns in diesen Untersuchungen auf post-transkriptionelle Regulatoren der LXR-Aktivität. MicroRNAs (miRs) sind solche post-transkriptionelle Regulatoren von Genen und führen im canonischen Pathway zur mRNA Inaktivierung.

In silico Analysen führten zur Identifizierung von miR-206 als putativen Regulator von LXRα, jedoch nicht von LXR-ß. In unseren Studien konnten wir die kürzlich publizierten Ergebnissen bestätigen, dass miR-206 die LXRα Aktivität sowie die Expression der LXRα Zielgenen in Leberzellen reduziert. Hingegen konnten wir zeigen dass miR-206 in Makrophagen gegenteilige Effekte auslöst. Stabile Über-Exprimierung von miR-206 in humanen THP-1 Makrophagen führte zu einer Aktivierung, und miR-206 knockdown führte zu einer Inhibierung von LXRα sowie seiner Zielgene. Diese Befunde wurden dahingehend bestätigt als Knochenmarks-Makrophagen (BMDM) welche von miR-206 KO Mäusen isoliert wurden eine geringere Expression von LXRα aufwiesen als Makrophagen von Wild-typ Mäusen. Die physiologische Relevanz dieser Daten wurden durch “gain-und loss-of-function” von miR-206 bestätigt: Überexpression von miR-206 verstärkte den Cholesterol Efflux aus humanen Makrophagen und knock-out von miR-206 reduzierte den Cholesterol Efflux aus peritonealen Mäuse Makrophagen. Schließlich konnten wir noch zeigen, dass die Expression von miR-206 in Makrophagen durch LXRα Aktivierung reprimiert wird, währen oxidierte LDL sowie inflammatorische Stimuli die miR-206 Expression drastisch induzierten. Wir schlagen daher einen “feedback-loop” zwischen miR-206 und LXRα vor, welcher einen Teil der LXR-autoregulatorischen Maschinerie zum fine-tuning der LXR Aktivität darstellt.

Schlagwörter

MicroRNAs, Liver X Rezeptor, Macrophagen, Cholesterol Efflux

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2015

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