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Bibliografische Informationen

Titel

The impact of DMHCA, an oxysterol derived LXR ligand on cholesterol metabolism in mice

Kurzfassung

Liver X receptor (LXR)-Agonisten haben basierend auf der Aktivierung des Reversen Cholesterin-Transportes und der Reduktion von Cholesterin-Absorption im Dünndarm Potenzial zur Behandlung von Atherosklerose. Allerdings begrenzen die Nebenwirkungen wie Lebersteatose oder Apoptose in den Betazellen des Pankreas ihre pharmazeutische Entwicklung. N,N-Dimethyl-3β-hydroxycholenamid (DMHCA) gehört zur Klasse der steroidalen LXR-Liganden. Amerikanische Forschergruppen konnten die Bindung von DMHCA an LXR alpha und LXR beta sowie eine Nicht-Aktivierung von SREBP1c in vitro zeigen. Wir bestätigten in einer Kurz-Zeit-Studie (4 Tage) dieses Ergebnis in vivo und weiters konnten wir in einer Lang-Zeit-Studie (11 Wochen) beweisen, dass DMHCA in ApoE (-/-) Mäusen atherosklerotische Plaques reduzieren kann.

Auch die Auswirkungen von DMHCA auf den Reversen Cholesterin-Transport, die Cholesterin-Resorption im Dünndarm und die Lipogenese in Leber und Betazellen des Pankreas wurden in dieser Doktorarbeit im Vergleich zu einem etablierten LXR-Liganden (T0901317) untersucht.

Weiters konnte gezeigt werde, dass eine 4-tägige Behandlung mit DMHCA zu einer Verringerung der fraktionellen Cholesterinabsorption führt und durch Hochregulation von ABCG5/G8, Cyp7a1 und Reduzierung von NPC1L1 im Dünndarm den Verlust von fäkalem und billiärem Sterol erhöht. Im Gegensatz zu anderen LXR-Agonisten senkt DMHCA den Plasma-Cholesterinspiegel und das für LXR-Liganden untypische Lipoproteinprofil der behandelten Mäuse lässt auf einen alternativen Mechanismus schließen. Aufgrund dieser Tatsache wurden die Effekte von DMHCA in vitro untersucht und es konnte ein bis dato unbekannter steroidaler LXR-Mechanismus auf den Cholesterin-Stoffwechsel (Reduktion der Cholesterin-Biosynthese) gefunden werden.

Darüber hinaus führte eine 4-tägige Behandlung mit DMHCA zu einer Akkumulierung von Desmosterol in Dünndarm, Leber, Plasma und Stuhl, was darauf hindeutet, dass DMHCA mit DHCR24 auf Protein-Ebene interagiert. Diese Hypothese konnte durch einen in-vitro-DHCR24-Aktivitätstest und radioaktive Cholesterin-Biosynthese experimentell bestätigt werden.

Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass DMHCA eine duale Auswirkung auf die Cholesterin-Homöostase hat, welche zu einer verringerten Plasma-Cholesterin-Konzentration führt. DMHCA wirkt teilweise als Inhibitor des Enzyms DHCR24, was zu einer Reduzierung von Cholesterin jedoch zu einer Zunahme der Konzentration von Desmosterol führt. Es konnten keine physiologischen Nebenwirkungen in den DMHCA-behandelten Mäusen beobachtet werden. Die Eigenschaften von DMHCA, welche sich von anderen synthetischen LXR-Agonisten unterscheiden, machen DMHCA zu einem interessanten Molekül und einem potentiellen active pharmaceutical ingredient (API). Diese Arbeit zeigt, dass steroidale LXR-Liganden, welche strukturell den natürlichen Liganden ähneln, eine bessere Strategie für Anti-atherosklerotische Therapie sind und die Aktivierung der Lipogenese eine Nebenwirkung der nicht-steroidalen Agonisten darstellt.

Schlagwörter

Cholesterin Stoffwechsel; Desmosterol; LXR; DMHCA

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2011

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