Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Molekularpathologie infektiöser und neoplastischer Erkrankungen des Respirationstrakts

Kurzfassung

Die vorliegende kumulative Dissertation untersucht die Bedeutung der Molekularpathologie in der Erforschung infektiöser und neoplastischer Erkrankungen des Respirationstrakts. Die konzeptionelle und methodische Grundlage dafür ist ein integrativer morpho-molekularer Ansatz, der traditionelle Histopathologie mit innovativen Hochdurchsatztechnologien verbindet. Ziel war es, diesen Ansatz sowohl für pathogenetische als auch für diagnostische Fragestellungen in der Lungenpathologie zu verfolgen.

Paradigmatisch für diesen integrativen Forschungsansatz ist unsere Multiomics-basierte Autopsiestudie zur Immunpathologie von letalem Covid-19 mit besonderem Augenmerk auf gewebliche und mikrobielle Veränderungen im Rahmen von Sekundärinfektionen. Durch eine Kombination von systematischer Histopathologie, Transkriptomik, proteinbasierter Assays und Mikrobiomanalysen konnten wir pathogenetisch relevante Subtypen definieren. Die molekularen und mikrobiellen Signaturen spiegelten einerseits die histomorphologischen Muster wider, verfeinerten diese aber auch substanziell. So konnten wir beispielsweise ausgeprägte Veränderungen des lokalen Immunmilieus feststellen, die vermutlich die Entstehung von Sekundärinfektionen begünstigen. Unsere prospektive Untersuchung zur Performance eines SARS-CoV-2 Antigentests im postmortalen Setting zeigte eine starke Korrelation mit viraler Kultivierbarkeit bzw. Infektiosität, was auf eine mögliche Einsetzbarkeit als Screening Tool in diesem Kontext hindeutet. Am Beispiel der Mukormykose konnten wir zeigen, dass die Kombination aus Histopathologie und ITS-Sequenzierung eine sensitive Gewebe-basierte Pilzdiagnostik ermöglicht, die durch ihre FFPE-Kompatibilität nahtlos in histopathologische Routineabläufe integriert werden kann. Im Bereich neoplastischer Erkrankungen des Respirationstrakts haben wir die Etablierung und Weiterentwicklung umfassender DNA- und RNA-basierter NGS-Ansätze zur molekularen Tumorprofilierung analysiert. Dabei konnten wir zeigen, dass eine umfassende molekulare Testung zum Zeitpunkt der Diagnose („Reflextestung“) technisch robust ist und sowohl den Anteil therapierelevanter genetischer Veränderungen als auch von Patient:innen mit zielgerichteter Therapie erhöht. In einer Folgestudie haben wir zudem durch eine Ausweitung dieses Ansatzes auf Plattenepithelkarzinome der Lunge gezeigt, dass auch in dieser Entität klinisch relevante genetische Veränderungen in einer kleineren Subgruppe vorhanden sind, welche durch restriktivere Teststrategien nicht erfasst worden wären.

Zusammenfassend zeigen die in dieser Arbeit dargelegten Studien, dass die Integration von Histopathologie und molekularen Analysen für die Erforschung respiratorischer Erkrankungen unabdingbar ist. Ein solcher integrativer Ansatz positioniert auch die akademische Pathologie als Schlüsseldisziplin innerhalb der molekularen Medizin.

Schlagwörter

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Zacharias, Martin; Dr.med.univ.

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie

Studium

UO 790 202 Dr.-Studium der medizin. Wissenschaft; Humanmedizin