| Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) gehört zu den am häufigsten diagnostizierten Krebstypen und ist eine der führenden Ursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit. NSCLC hat zwei große histologische Subtypen, Adenokarzinom (ADC) und Plattenepithelkarzinom (SQC). Die Zukunft für Patienten mit NSCLC ist trist, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 15%. Daher ist ständige Forschung erforderlich, um zukünftige Patienten besser zu versorgen.
Die Dysregulation der Proteinsynthese hat als ein wichtiger Schritt in der Krebsentwicklung und -progression beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten. Die Proteinsynthese wird auf mehreren Stufen reguliert, einschließlich der Translation von mRNA in Proteine. Einige Studien legen nahe, dass die ribosomale Proteinsynthese eine direkte Rolle während der Tumorinitiation spielt.
Entscheidend für diesen Translationsprozess sind eukaryotische Initiationsfaktoren (eIFs), die die korrekte 80S-Ribosomenassemblierung sicherstellen. eIFs sind mit den MAPK- und mTOR-Signalwegen verbunden, die zu wichtigen Zielen in der Krebstherapie geworden sind. Mutationen oder deregulierte Expression von eIFs beeinflussen das Zellwachstum und die Zellproliferation und tragen zur Karzinogenese bei.
Die vorliegende Arbeit basiert auf der Hypothese, dass eIFs potentielle Biomarker bei NSCLC darstellen und dass spezifische Mitglieder zum neoplastischen Wachstum beitragen. Die Analyse der eIF-Expression in NSCLC-frisch gefrorenem Gewebe durch Western Blot und qRT-PCR zeigte eine veränderte eIF-Expression im ADC und im SQC im Vergleich zu gesundem nicht-neoplastischem Gewebe. Zusätzlich zeigten Überlebensanalysen von Affymetrix- und TCGA-Daten, dass die eIF-Expression tatsächlich mit dem Gesamtüberleben der Patienten assoziiert ist. Paclitaxel-Behandlung von A549-Zellen (eine Zelllinie, die für ADC repräsentativ ist) zeigte, dass die eIF-Expression durch Behandlung mit dieser chemotherapeutischen Verbindung moduliert werden kann. Nach einer allgemeinen Expressionsanalyse verschiedener eIFs bei NSCLC entschied ich mich, mich auf eIF1A und eIF6 zu konzentrieren, da diese eindeutig das Überleben der Patienten vorhersagten.
Ein Knockdown von eIF1A in A549- und H520-Zellen reduzierte die Proliferationsraten. Apoptose-, Seneszenz- und Polysomeprofile waren durch eIF1A-Knockdown nicht beeinflusst und ähnelten den Kontrollbedingungen. Die Mechanismen, die für den beobachteten Wachstumsdefekt als Reaktion auf RNAi verantwortlich sind, sind noch nicht klar.
eIF6 ist in NSCLC überexprimiert und mit schlechterem Gesamtüberleben des Patienten bei ADC assoziiert. Depletion von eIF6 in A549 und H520 Lungenkrebszellen verminderte Proliferation und induzierte Apoptose. Dieser Teil meiner Arbeit liefert mechanistische Einblicke in die Konsequenzen der eIF6-Depletion auf das Wachstum von Lungenkrebszellen, die Defekte in der rRNA-Prozessierung und der ribosomalen 60S-Reifung aufzeigen.
Zusammenfassend zeigen die in dieser Studie präsentierten Daten, dass einige Mitglieder der eIF-Familie signifikant hochreguliert sind und mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei NSCLC-Patienten assoziiert sind, was einen wichtigen Beitrag von eIFs zur Entwicklung und Progression von Lungenkarzinomen nahelegt. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen in der Lungenkarzinogenese könnte die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien erleichtern. |
