Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der Tumorsuppressorgene TNFAIP3 und NR4A1 in malignen hämatologischen Erkankungen

Kurzfassung

Tumorsuppressorgene sind eine große Gengruppe, die eine wichtige Rolle bei Prozessen wie dem Zellzyklus, der Apoptose und der Progression einer Krankheit spielen. Der Verlust von einem oder beider Allele kann zur malignen Veränderungen von Zellen und somit zur Entstehung von Krebs führen. In den letzten Jahren wurde für die Forschung besonders A20, ein negativer Regulator der NF-kB Aktivierung, interessant. A20 ist als Tumorsuppressor in malignen Lymphomen bekannt. Ein kürzlich identifizierter Tumorsuppressor ist NR4A1, der gemeinsam mit NR4A3 in akuter myeloischer Leukämie agiert, und kürzlich von unserer Gruppe in aggressiven Lymphomen beschrieben wurde. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von A20 und NR4A1 in der Entstehung und Entwicklung von Lymphomen zu untersuchen. Dazu untersuchten wir 15 verschiedene Lymphomentitäten auf das Vorhandensein des A20 Genpolymorphismus rs143002189 sowie in vivo die Funktion von NR4A1 in Myc induzierter Lymphomentstehung.
Wir stellten, verglichen mit nicht-neoplastischen Kontrollen und anderen Lymphomarten, ein signifikant höheres Vorkommen von keimbahnentsprungenem rs143002189 bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen fest. Weitere in silico Untersuchungen von rs143002189 in der A20 Proteinstruktur zeigten eine Veränderung der funktionellen Eigenschaften des Proteins. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass rs143002189 signifikant zur Lymphomentstehung beiträgt.
Des Weiteren konnten wir erstmalig zeigen, dass der Verlust von NR4A1 die Myc induzierter Lymphomentstehung beschleunigt. Außerdem bewirkt der Verlust von NR4A1 einen erhöhten Anteil von malignen B-Zellen in der Gesamtzellzahl von Knochenmark und Milz. Wir konnten fernen zeigen, dass B-Zellen ohne NR4A1 durch verstärkte Proliferation in vitro ein besseres Überleben haben. Western Blot Analysen zeigten in Tumoren ohne NR4A1 eine Überexpression der Onkogene MDM2 und Bcl-xL.
Mit unseren Ergebnissen können wir die signifikante Bedeutung von A20 und NR4A1 in der Lymphomentstehung nachweisen. Dennoch sind weitere Untersuchungen zum vollen Verständnis ihrer Funktionsweisen unabdingbar.

Schlagwörter

A20, NR4A1, Lymphomen

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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