Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Untersuchung der Auswirkungen des Verlusts von MMP-12 bei lysosomaler saurer Lipase-Defizienz

Kurzfassung

Hintergrund: Die lysosomale saure Lipase-Defizienz (LAL-D) ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine gestörte Spaltung von Cholesterinestern und Triglyceriden gekennzeichnet ist und chronische Entzündungen sowie eine Dysfunktion des Immunsystems verursacht. Studien zeigten eine deutlich erhöhte Expression der Matrix-Metalloproteinase-12 (MMP-12) in LAL-D Mäusen (Lal KO), hauptsächlich sekretiert von Makrophagen. Zusätzlich führte eine Überexpression von MMP-12 in Zellen einer myeloiden Abstammung zu einer Lymphozyten-Dysfunktion, einer systemischen Expansion myeloider Zellen (CD11b+Gr-1+) sowie pathologischen Veränderungen ähnlich denen der Lal KO Mäuse. Daraus wurde abgeleitet, dass MMP-12 eine bedeutende Rolle bei der Immunpathologie im Kontext von LAL-D einnimmt.

Ziele: Diese Arbeit zielte darauf ab, den pathologischen Beitrag von MMP-12 zur Immunstörung bei LAL-D zu klären, indem Lal/Mmp12 Doppelknockout-Mäuse (DKO) generiert und umfassend charakterisiert wurden. Insbesondere sollte untersucht werden, ob die genetische Deletion von MMP-12 wesentliche entzündliche und immunologische Phänotypen der Lal KO Mäuse verbessern kann.

Ergebnisse: Trotz stark erhöhter Expression von MMP-12 bei Lal KO Mäusen zeigten DKO Mäuse keine Verbesserungen zentraler pathologischer Merkmale wie Hepatosplenomegalie, Makrophagenakkumulation sowie dem Verlust des Fettgewebes. Dennoch stellten wir subtile, aber signifikante Verbesserungen immunologischer Parameter fest. Blutbildanalysen zeigten teilweise normalisierte Lymphozytenzahlen und eine Abschwächung der lymphoiden zu myeloiden Verschiebung im peripheren Blut, Knochenmark und der Milz in DKO Mäusen. Zusätzlich waren thymische Atrophie und gestörte thymische Morphologie, charakteristisch für Lal KO Mäuse, bei DKO Mäusen deutlich verbessert. Ich konnte jedoch keine Veränderungen im hämatopoetischen Vorläufer-Kompartiment oder in der Efferozytose-Kapazität der Makrophagen beobachtet. Bemerkenswert war eine moderate Reduktion der Überlebensfähigkeit von Neutrophilen und deren Neigung zur Bildung neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs) in DKO Mäusen zu beobachten.

Schlussfolgerung: Obwohl die myeloid-spezifische Überexpression von MMP-12 viele der inflammatorischen und immunologischen Dysfunktionen von LAL-D reproduzieren konnte, führte die genetische Deletion von Mmp12 lediglich zu begrenzten Verbesserungen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MMP-12 zwar zur Immundysregulation bei LAL-D beiträgt, jedoch keinen zentralen Beitrag zur Pathologie leistet und daher kein geeignetes therapeutisches Ziel darstellt.

Schlagwörter

CD11b⁺Ly6G⁺, LAL, chronische Entzündung, lymphoid-zu-myeloide Verschiebung, lysosomale Speicherkrankheit, Matrix-Metalloproteinase 12, myeloische suppressor Zellen, Apoptose

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Biochemie

Immunologie

Molekularbiologie

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Bürger, Martin; BSc MSc

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation