Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der lysosomalen sauren Lipase bei der Bildung, dem Stoffwechsel und den Funktionen der Skelettmuskulatur

Kurzfassung

Das Enzym Lysosomale saure Lipase (LAL) hydrolysiert Triglyceride (TG) und Cholesterinester (CE) in Lysosomen verschiedener Zellen und Gewebe bei saurem pH-Wert. Trotz einer Reihe von Studien über die lysosomale Funktion im Skelettmuskel (SM) wurde die Lipidhydrolyse durch LAL in SM-Lysosomen bisher nicht charakterisiert. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die LAL eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, der Funktion und dem Stoffwechsel der SM infolge eines gestörten Lipid- und/oder Kohlenhydratstoffwechsels spielen könnte.

Masse, Querschnittsfläche und Feret-Durchmesser der SM waren bei Mäusen mit systemischem LAL-Mangel (Lal-/-) deutlich geringer, obwohl es in allen untersuchten SM keine Hinweise auf verstärkte Proteolyse oder beeinträchtigte Proteinsynthese gab. Darüber hinaus beobachteten wir in allen untersuchten SM eine erhöhte CE-Konzentration und ein gestörtes Stoffwechselprofil, insbesondere während des Fastens. Eine ungezielte Profilerstellung des Proteoms der oxidativen und glykolytischen Fasern der SM ergab eine Hochregulierung von Proteinen, die mit dem Übergang zwischen schnellen und langsamen Fasern in Verbindung stehen. Darüber hinaus fanden wir eine signifikant erhöhte MyHCI-Expression in Lal-/- SM, die spezifisch für langsame oxidative Fasern ist. Die Gene-Ontology-Anreicherungsanalyse deutete auf eine verminderte mitochondriale Funktion und eine gestörte Strukturierung hin, die sich insbesondere auf die oxidative Phosphorylierung in Lal-/- SM auswirkte, was mit einer verminderten oxidativen Kapazität und ATP-Konzentration einherging.

Ähnlich wie in unserem Mausmodell zeigten C2C12-Myoblasten, die mit dem LAL-Inhibitor Lalistat-2 behandelt wurden, und primäre Myoblasten, die aus Lal-/--Mäusen in vollständigem Wachstumsmedium isoliert wurden, erhöhte CE-Werte. Die Myofaserbildung war jedoch in beiden untersuchten In-vitro-Modellen vergleichbar. Darüber hinaus konnten wir bei der Behandlung von C2C12-Zellen oder primären Myoblasten aus Lal-/- Mäusen mit Lalistat-2 keine Veränderungen der Mitochondrienfunktion feststellen.

Zusammenfassend konnten wir nachweisen, dass der Verlust von LAL mit einer erhöhten Expression von langsamen oxidativen Fasern in SM, einer beeinträchtigten mitochondrialen Funktion und einem gestörten Muskelstoffwechsel einhergeht, allerdings nur bei Knockout-Mäusen in vivo und nicht ex vivo. Alle diese Veränderungen, mit Ausnahme der erhöhten CE-Werte, wurden in den untersuchten Zellmodellen mit reduzierter LAL-Aktivität nicht bestätigt. Die Unterschiede, die wir zwischen den In-vivo- und den In-vitro/ex-vivo-Modellen gefunden haben, hängen vermutlich mit der Nichtverfügbarkeit von Nährstoffen und der systemischen Entzündung in Lal-/- Mäusen zusammen.

Schlagwörter

Lysosomale saure Lipase; LAL; LAL-Mangel; Lal-defizientes Mausmodell; Skelettmuskel; Lipidstoffwechsel

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

Volltext

Volltext downloaden