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Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Folgen des (intestinalen) LAL-Mangels auf den Lipidstoffwechsel  
 Das Überleben des gesamten Organismus hängt vom Dünndarm ab, der über 80 % des Ma-gen-Darm-Systems ausmacht. Er ist an der Aufnahme und Verarbeitung von Nährstoffen, der Ausscheidung von Giftstoffen und der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt. Zwölffinger-darm (Duodenum), Leerdarm (Jejunum) und Krummdarm (Ileum) sind die drei verschiedenen Regionen, die den Magen-Darm-Trakt vom proximalen bis zum distalen Ende bilden, und jeder Teil hat eine bestimmte Funktion. Da der Dünndarm mit einer Vielzahl von Lipidsubstraten in Berührung kommt, könnte das Lysosom und seine einzige bekannte Lipase, die lysosomale saure Lipase (LAL), eine wichtige Rolle im Darmstoffwechsel spielen. LAL-Mangel (LAL-D) führt zu einer Anhäufung von Lipiden in verschiedenen Organen, hauptsächlich in Leber, Milz und Dünndarm. Die Hauptsymptome von LAL-D-Patienten sind Erbrechen, Durchfall mit Steatorrhoe und abdominale Blähungen, die schließlich zum frühen Tod führen.

Um die Rolle von LAL im intestinalen Stoffwechsel zu klären, generierten wir ein neues Maus-modell, bei dem das Enzym ausschließlich in Enterozyten fehlt (iLal KO). Obwohl die LAL mRNA-Expression und die Proteinaktivität in iLal KO Mäusen signifikant reduziert waren, wurde im Vergleich zu Kontrollmäusen, insbesondere aber im Vergleich zu globalen Lal-KO-Mäusen, kein offensichtlicher Phänotyp beobachtet. Andererseits konnten wir einen Trem2-ähnlichen Phänotyp in mit Lipiden gefüllten Makrophagen feststellen, die den Zwölffingerdarm von Lal KO Mäusen infiltrieren.

Um unser Wissen über die Mechanismen zu erweitern, die hinter dem intestinalen Phänotyp von Lal KO Mäusen stehen, verwendeten wir ungezielte Proteomik an den drei verschiedenen Darmabschnitten dieser Mäuse. Wir fanden heraus, dass trotz einer Trem2-ähnlichen Signatur in Makrophagen, die den Dünndarm infiltrieren, nur Duodenalmakrophagen von Lal KO Mäu-sen eine metabolische Verschiebung hin zu mitochondrienbezogenen Stoffwechselwegen ak-tivierten. Andererseits zeigten Jejunum und Ileum ein entgegengesetztes Profil, indem sie ähn-liche Stoffwechselwege herunterregulierten. Wir identifizierten auch GPNMB und lösliches TREM2 als potenzielle Biomarker für LAL-D bzw. die systemische Entzündung.

Da das Mikrobiom eine wesentliche Rolle bei der Regulierung des Stoffwechsels des Wirtes spielt, untersuchen wir, ob der Verlust von LAL Auswirkungen auf die Zusammensetzung des Mikrobioms hat. Wir fanden heraus, dass Lal KO Mäuse drastische Veränderungen aufweisen, einschließlich einer erhöhten Anzahl von Bakterienarten, die mit lipidreichen Umgebungen in Verbindung gebracht wurden, und einer Abnahme von short chain fatty acid-produzierenden Bakterien sowie einer Verringerung eines Coprostanol-produzierenden Stammes, was zu den hohen Cholesterinwerten im Kot von Lal KO Mäusen beitragen könnte.  
 Dünndarm, Lipidstoffwechsel, lysosomale saure Lipase, Makrophagen, Mikrobiom  
 
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 Biochemie
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Bianco, Valentina; Dott.ssa mag.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Kratky, Dagmar; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Zimmermann, Robert; Assoz. Univ.-Prof. Dr.
  Haemmerle, Guenther; Assoc. Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.