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Bibliografische Informationen
 Interaktion des lysosomalen Lipidabbaus zwischen Leber und Fettgewebe  
 Die lysosomale saure Lipase (LAL) ist ein wichtiges Enzym, das Lipide in den Lysosomen abbaut. Die LAL-Defizienz (LAL-D) ist eine Krankheit, deren Schweregrad von der Restaktivität der LAL abhängt. Bei Patienten mit vollständigem Verlust der LAL-Aktivität tritt LAL-D in den ersten Lebensmoaten auf und muss umgehend behandelt werden; andernfalls sterben sie innerhalb des ersten Lebensjahres. Eine der wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten für LAL-D-Patienten im Frühstadium ist die Enzymersatztherapie, die die LAL-Aktivität wiederherstellt und den Lipidstoffwechsel und die Entzündung verbessert. Bei Patienten mit LAL-D im Spätstadium ist noch eine gewisse Restaktivität der LAL vorhanden, sodass ihre Erkrankung weniger schwerwiegend ist und häufig mit anderen Lebererkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) fehldiagnostiziert wird. Zur Untersuchung von LAL-D wurden in dieser Dissertation LAL-Knockout-Mäuse (Lal-/-) und hepatozytenspezifische Lal-/--Mäuse (hepLal-/-) verwendet. Lal-/--Mäuse entwickeln einen schweren Phänotyp, der mehrere Organe betrifft, während hepLal-/--Mäuse einen milden Phänotyp aufweisen, der hauptsächlich die Leber betrifft. Da Lal-/--Mäuse nach und nach weißes Fettgewebe (WAT) verlieren, untersuchten wir die Auswirkungen von LAL-D auf die Adipogenese und Lipogenese primärer Adipozyten mit dem LAL-Inhibitor Lalistat 2 (L2). Die detaillierte Charakterisierung der Adipozyten ergab, dass LAL-D keinen Einfluss auf die Adipogenese oder Lipogenese hat. Wir konnten jedoch feststellen, dass die üblicherweise verwendeten LAL-Inhibitoren L2 und L1 neben LAL auch andere Lipasen hemmen. Diese Off-Target-Effekte von L2 und L1 konnten wir bei niedrigen Inhibitorkonzentrationen in Makrophagen bestätigen. L1 und L2 sind daher keine geeigneten Inhibitoren für die Untersuchung der LAL-Funktion und könnten zu falschen Schlussfolgerungen bei Untersuchungen des Lipidstoffwechsels und der Autophagie führen. Da die Lipodystrophie in Lal-/- Mäusen nicht durch das Fehlen von LAL in WAT erklärt werden konnte, analysierten wir das Leberproteom von Lal-/- Mäusen. Wir konnten jedoch keine potenziellen Kandidaten identifizieren, die den Verlust des WAT erklären. Wie erwartet wiesen die Lebern von Lal-/--Mäusen eine erhöhte Entzündung und einen gestörten Leberlipidstoffwechsel mit einer massiven Anhäufung von Gesamtcholesterin und einer verringerten Aktivität der neutralen und sauren Lipase auf. Im Gegensatz dazu zeigte die Proteomanalyse in hepLal-/--Lebern nur geringfügige Veränderungen, was auf einen milden Phänotyp von hepLal-/--Mäusen hindeutet. Um zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten für LAL-D zu erforschen, untersuchten wir die Rolle der Kupffer-Zellen in hepLal-/- Mäusen. Die Depletion von Kupffer-Zellen in hepLal-/- Mäusen hatte einen geringen Einfluss auf die Leberentzündung, verschlechterte aber sowohl die Cholesterinester-Akkumulation in der Leber als auch die Plasmalipide. Da die Dezimierung von Kupffer-Zellen den Phänotyp der hepLal-/--Mäuse nicht verbesserte, ist dieser Ansatz nicht geeignet, die Entzündung in LAL-D-Lebern zu reduzieren. Daher wurde die Modulation der Leberentzündung durch die Behandlung mit dem Pan-Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Agonisten Lanifibranor als möglicher Ansatz zur Verbesserung des Phänotyps von Lal-/--Mäusen untersucht. Die Behandlung mit Lanifibranor reduzierte die Leberentzündung und verbesserte das Lipoproteinprofil im Plasma. Daher könnte die Behandlung mit Lanifibranor als Ergänzung zur Enzymersatztherapie bei LAL-D-Patienten eingesetzt werden.  
 Lysosomale saure Lipase; LAL-D; NAFLD; Makrophagen; Entzündung; pan-PPAR-Agonist; Lanifibranor  
 
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 Naturwissenschaften interdisziplinär
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Bradić, Ivan; mag. chem.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Kratky, Dagmar; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Radovic, Branislav; Sen.Lecturer Priv.-Doz. Dr.rer.nat.
  Moustafa, Tarek; Univ.-Ass. Mag. Dr.rer.nat.
  Schreiber, Renate ; Mag. Dr.rer.nat.