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Bibliografische Informationen

Titel

Auswirkungen einer intestinalen CGI-58/ATGL-Defizienz und ATGL-Überexpression auf die intestinale Lipidhomöostase

Kurzfassung

Die Aufrechterhaltung des Lipidgleichgewichts im Körper wird durch die Fettabsorption aus der Nahrung, die Lipoproteinsekretion des Darms sowie den schnellen hepatischen Abbau der Chylomikronen (CM) gewährleistet. Überschüssige Triglyceride (TG), die entweder apikal (Diät) oder basolateral (Lipoproteinreste) in den Darm aufgenommen werden, können vorübergehend als zytosolische Lipidtröpfchen (cLD) gespeichert werden. Die Mobilisierung dieses intrazellulären Lipidpools versorgt periphere Gewebe in interprandialen Perioden, wobei die Mechanismen und die beteiligten Enzyme noch unbekannt sind. Da Mäuse, denen die Adipose-TG-Lipase (ATGL) im Darm fehlt, massiv cLD akkumulieren, vermuten wir, dass der für den Abbau von intestinalen cLD verantwortliche Stoffwechselweg ATGL und ihren Co-Aktivator comparative gene identification-58 (CGI-58) miteinschließt.
Um systemische Effekte einer CGI-58/ATGL-Defizienz auszuschließen, generierten wir Mäuse, denen beide Proteine ausschließlich im Darm (iDKO) fehlen. Dies führte zu einer erhöhten cLD-Akkumulation in den Enterozyten, unabhängig von der Ernährung. In der frühen Absorptionsphase reicherten sich keine Nahrungslipide im Darm von iDKO-Mäusen an, sondern erst nach 2 h. Zusammen mit der Speicherung von cLD auch ohne alimentäre Lipidzufuhr deuten diese Ergebnisse auf das Vorhandensein eines Sekretions-/ Absorptionszykluses in Enterozyten hin. Die Ansammlung i.v. applizierter Lipide im Darm von iDKO Mäusen unterstrich die Rolle von CGI-58/ATGL in der Hydrolyse eines basolateralen Lipidpools.
Weiters gernerierten wir Mäuse, die ATGL spezifisch im Darm überexprimieren (Atgl iTg). Frühere Studien in Atgl iKO-Mäusen zeigten, dass ATGL eher für die Cholesterinabsorption als für die TG Aufnahme aus der Nahrung verantwortlich ist. In Übereinstimmung damit zeigten Atgl iTg-Mäuse eine beschleunigte Cholesterinabsorption, die hauptsächlich durch die Aktivierung von PPARα vermittelt wurde. Obwohl Atgl iTg-Mäuse eine leicht beeinträchtigte Sekretion von CM-TG und -cholesterin aufwiesen, scheint ATGL eine vernachlässigbare Rolle im intestinalen Lipoprotein-Metabolismus zu spielen.
Beide Studien zeigten, dass die Lipidhydrolyse im Darm weitaus komplexer ist als in früheren Modellen beschrieben. Wir identifizierten CGI-58 und ATGL als essentielle Enzyme im Abbau eines basolateralen, aber nicht alimentären intestinalen Lipidspeicherpools. Das Enzym, das für den Abbau von Nahrungslipiden verantwortlich ist, ist jedoch immer noch unbekannt. Die Identifizierung potenzieller Lipidhydrolasen und zukünftige Studien sollten zur Identifizierung neuer Wirkstoffziele zur Behandlung erhöhter Lipidspiegel in Blut und Darm führen.

Schlagwörter

ATGL; CGI-58; Dünndarm; Lipidtröpfchen; Lipidabsorption; Lipolyse; Triglyzeride

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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