| Adipositas, Diabetes mellitus, Atherosklerose und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen sowie die damit assoziierten Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen in der modernen Gesellschaft. Während sich Gewichtsverlust und sportliche Betätigung positive auf Prävention und Verlauf dieser Krankheiten auswirken können, mangelt es an effektiven therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten. Folglich werden pharmakologische Angriffspunkte bei den verschiedenen klinischen Manifestationen des metabolischen Syndroms, wie beispielsweise Dyslipidämie, erhöhter Fettgehalt, Hypertonie und Hyperglykämie, gesucht. Die lysosomale saure Lipase (LAL) ist eine wichtige Hydrolase von Cholesterinestern (CE) und Triglyzeriden (TG) und wird in den meisten Zelltypen exprimiert. In Menschen und Mäusen führt der Mangel an LAL (LAL-D) zu einer Vielzahl an Komplikationen und zum frühzeitigen Tod. Der Mangel an LAL führt zur übermäßigen Ansammlung an Neutralfetten in der Leber, dem Darmtrakt und der Lunge, was zu Dyslipidämie und schweren Störungen des Immunsystems führt. Viele Studien untersuchten die Akkumulation von Cholesterin in der Leber und die Auswirkungen auf entzündliche Prozesse, während über den Energiestoffwechsel bei Fehlen dieser Lipase wenig bekannt ist. LAL-D wird oft fehldiagnostiziert. Besonders bei Erwachsenen wird LAL-D aufgrund der damit verbundenen Fettleber und Atherosklerose in das Krankheitsbild des metabolischen Syndroms eingeordnet, obwohl diese Patienten kaum an Übergewicht leiden. In an LAL-D leidenden Säuglingen/Kinder sowie in LAL-D Tiermodellen zeigt sich sogar eine Kachexie.
In dieser Dissertation wurde die physiologische und pathophysiologische Rolle der LAL in der Thermogenese sowie im Energiestoffwechsel untersucht, um potentielle therapeutische Angriffspunkte zur Behandlung von Adipositas und kardiovaskulären Krankheiten zu finden. Im ersten Teil der Dissertation verwendete ich LAL-defiziente (Lal-/-) Mäuse um die Rolle der LAL in der Thermogenese sowie den Beitrag der lysosomalen Lipolyse im braunen Fettgewebe (BAT) zu untersuchen. Dabei konnten wir zeigen, dass der Mangel an LAL zum metabolischen Ungleichgewicht in Mäusen und damit zu Veränderungen im Gesamtmetabolismus sowie in der Thermogenese führt.
Im zweiten und dritten Teil untersuchten wir die Auswirkungen von LAL Defizienz im Gesamtorganismus mit gewebsspezifischer Defizienz (Fettgewebe, atLal-/- und Makrophagen, macLal-/-). Wir konnten zeigen, dass die LAL im Fettgewebe bei Hungerphasen wichtig zur Pufferung des Bedarfs an Fettsäuren ist. Minimale Effekte ausgenommen, wirkt sich der gewebespezifische LAL Mangel (atLal-/- and macLal-/-) nicht entscheidend auf den Energiestoffwechsel in Mäusen, welche mit fett- oder cholesterinreicher Diät ernährt wurden, aus. Die molekularen Aspekte dieser metabolischen Anpassung in LAL-defizienten Zellen muss noch weiterführend untersucht werden.
Die Resultate dieser Dissertation zeigen, dass die LAL einen essentiellen Beitrag zum Energiehaushalt (zumindest in Mäusen) leistet. Die wichtige Rolle der LAL in der Thermogenese bei LAL-D Patienten ist derzeit unbekannt und die möglichen Auswirkungen auf die Erkrankung sollten in Zukunft untersucht werden. |
