| Fettleibigkeit und die damit in Verbindung stehenden Erkrankungen verbreiten sich weltweit mit steigender Tendenz und erhöhen damit auch die Häufigkeit des metabolischen Syndroms. Charakteristisch für das metabolische Syndrom sind erhöhte Triglyzerid- und Cholesterinwerte im Plasma. Acyl-CoA Diazylglyzerol Acyltransferasen (DGATs) katalysieren den letzten und geschwindigkeitbestimmenden Schritt in der Triglyzeridbiosynthese. Die zwei bekanntesten Vertreter dieser Enzyme sind DGAT1 und DGAT2. Ein systemischer DGAT1 Verlust in Mäusen hat positive Auswirkungen auf den Phänotyp und ist charakterisiert durch eine Resistenz gegenüber Diät-induzierter Fettleibigkeit, hepatischer Steatose und geht einher mit einem erhöhtem Energieumsatz. Diese metabolischen Vorteile gehen allerdings verloren, wenn DGAT1 nur im Darm exprimiert wird. Zusätzlich haben DGAT1-defiziente Mäuse auf Apolipoprotein Edefizienten Hintergrund, durch reduzierte Plasma Cholesterinwerte sowie eine reduzierte Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm positive Auswirkungen auf die Entstehung von Atherosklerose. Im ersten Teil dieser Arbeit verwendeten wir darmspezifische DGAT1-defiziente (I-DGAT1-/- ) Mäuse um die Beteiligung der darmspezifischen DGAT1 Aktivität auf den Triglyzerid- und Cholesterinhaushalt zu untersuchen. Die Cholesterinabsorption, die mittels akuten und fraktionellen Cholesterinabsorptionsstudien gemessen wurde, war im Dünndarm und der Leber von I-DGAT1-/- Mäusen deutlich reduziert. Nach Fütterung der Mäuse mit einer fett- und cholesterinreichen Diät (HF/HCD) zeigten I-DGAT1-/- Mäuse eine Resistenz gegenüber Diät-induzierter Fettleibigkeit sowie reduzierte Plasmakonzentrationen an Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren. Dieselben Ergebnisse beobachteten wir auch in globalen DGAT1-/- und mit DGAT1 Inhibitor behandelten Mäusen. Weiters ist der postprandiale ChylomikronenMetabolismus in I-DGAT1-/- Mäusen verändert. Durch eine gleichzeitige Gabe von [ 3 H]Triolein und [14C]Cholesterin zeigte sich sowohl eine reduzierte Chylomikronensekretion als auch weniger Chylomikronen im Plasma und in der Lymphe. Defizienz als auch Inhibierung von DGAT1 resultierte außerdem in kleineren Chylomikronen und erhöhter trans-intestinaler Cholesterinausscheidung (TICE). Ergebnisse aus dieser Dissertation zeigen, dass ein verbesserter Cholesterinmetabolismus einerseits durch reduzierte Cholesterinsekretion aus den Enterozyten und andererseits durch eine veränderte Aufnahme von freien Fettsäuren aus der Nahrung resultiert. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse auf eine bislang unbekannte Rolle von DGAT1 hin. DGAT1 Defizienz/ Inhibierung beeinflusst den Cholesterin- und Chylomikronenmetabolismus und führt zu einer Erhöhung von TICE. Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchten wir die Auswirkungen der DGAT Enzyme auf die Wärmeregulierung während akuter und chronischer Kälteexperimente. Speziell in Zeiten eines erhöhten Energiebedarfs spielen zirkulierende Lipoproteine wie z.B. Chylomikronen eine wesentliche Rolle für die Bereitstellung von Energie für das braune Fettgewebe. Ich untersuchte daher, ob die zuvor gefundenen reduzierten Cholesterinkonzentrationen im Plasma sowie Chylomikronengrößen in I-DGAT-/- Mäusen Auswirkungen auf die Wärmeregulierung während Kälteexpositionen hat. Ich beobachtete eine erhöhte Aufnahme Chylomikronen-induzierter Lipide im braunen Fettgewebe von I-DGAT-/- Mäusen, die der Kälte ausgesetzt waren. Zusätzlich war die akute Wärmeregulierung in I-DGAT-/- Mäusen, die ein fett- und cholesterinreiches Futter erhielten, leicht verbessert, während die adaptive Wärmeregulation mit den Kontrolltieren vergleichbar war. Darüber hinaus zeigte eine pharmakologische DGAT1 und DGAT2 Inhibierung, in vitro und in vivo, dass die Triglyzeridbiosynthese über die DGAT Enzyme im braunen Fettgewebe wesentlich für die Aufrechterhaltung des freien Fettsäurenachschubs ist. |
