Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Atherosclerosis susceptibility of mice deficient in enzymes involved in lipolysis and lipogenesis

Kurzfassung

Von Makrophagen abgeleitete, fetthaltige Schaumzellen stellen einen signifikanten Anteil in atherosklerotischen Läsionen dar und sind maßgeblich an der Bildung von Atherosklerose involviert. Die Beteiligung von lipidstoffwechsel-regulierenden Enzymen in diesem Zusammenhang wurde bisher wenig ausreichend untersucht, obwohl man davon ausgeht, dass diese Enzyme an der Regulierung von Makrophagenfunktion, sowie an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt sind.
Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich die Rolle der Monoazylglyzeridlipase (MGL), welches das letzte Enzym in der Lipolyse darstellt, hinsichtlich Makrophagenfunktion, Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, sowie Atherogenese untersucht. Aus diesem Grund generierte ich ein atherosklerotisches MGL/Apolipoprotein E -/- Mausmodell (DKO). Aufgrund der Fähigkeit von MGL das Endocannabinoid 2-Arachidonylglyzerol (2-AG) zu spalten, reguliert dieses Enzym eine Vielzahl von Vorgängen, wie z.B. Lipidstoffwechselprozesse und Entzündungsreaktionen. In DKO Mäusen zeigten sich systemisch, sowie auch lokal in der Aorta und Leber erhöhte 2-AG Konzentrationen. Ferner waren in DKO Mäusen verminderte systemische Entzündungserscheinungen, verzögerte Chylomikronensynthese, verminderte Lebersteatose, verminderte Cholesterinausscheidung über den Stuhl und eine Verbesserung im Kohlenhydratstoffwechsel zu beobachten. Anhand dieser Veränderungen erwartete ich eine Auswirkung des Fehlens von MGL auf die Entstehung von Atherosklerose. Interessanterweise entwickelten DKO Mäuse vermehrt atherosklerotische Plaques mit einem allerdings vermindert entzündlichem Erscheinungsbild, charakterisiert durch einen reduzierten Makrophagen- und Lipidgehalt, verminderter Nekrose und einem erhöhtem Gehalt an Kollagen, welcher als präventiv gegen Plaqueruptur wirkt. Zusammengefasst betrachtet konnte ich anhand einer Vielzahl von Stoffwechsel- und Entzündungsparametern, eingeschlossen der Auswirkung auf Atherogenese, zeigen, dass MGL Defizienz zu einem verbesserten Erscheinungsbild führt. Somit würde eine pharmakologische Inhibierung von MGL ein Ansatzpunkt für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen darstellen.
Im zweiten Teil meiner Dissertation untersuchte ich die Auswirkung von DGAT1 Defizienz auf hämatopoetische Zellen und in weiterer Folge auf die Entwicklung von Atherosklerose. Bisherigen Untersuchungen zufolge zeigten DGAT1/ApoE-DKO Mäuse eine verminderte Entstehung von Atherosklerose. Ursächlich für diese verminderte Plaqueentwicklung können entweder eine reduzierte Schaumzellbildung gemeinsam mit einer verbesserten Entzündungsantwort von Makrophagen oder eine verminderte intestinale Cholesterinaufnahme und –absorption einhergehend mit verminderten Plasma Lipidkonzentrationen sein. Um die Beteiligung von Makrophagen an dieser Beobachtung zu untersuchen, wurden "low density lipoprotein receptor" KO Mäusen Knochenmark von Wildtyp oder DGAT1-KO Mäusen transplantiert. Wir beobachteten eine vergleichbare Plaquebildung in beiden Genotypen, wobei in DGAT1-KO transplantierten Mäusen ein instabile Läsion, charakterisiert durch erhöhten Makrophagen- und verringerten Kollagengehalt, vorlag. Aus diesen Ergebnissen schließen wir, dass DGAT1 Defizienz in hämatopoetischen Zellen nicht die zugrundeliegende Ursache für die beobachtete verminderte Atherosklerose ist, sondern dass dies womöglich auf einen veränderten Cholesterinstoffwechsel zurückzuführen ist.

Schlagwörter

monoglyceride lipase, 2-arachidonoylglycerol, endocannabinoid, macrophage, atherosclerosis, DGAT1

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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