| Lipidtropfen (LDs) stellen wichtige intrazelluläre Organellen in Zellen des Immunsystems dar, welche maßgebend an der Entstehung von metabolischen Erkrankungen und Entzündungen beteiligt sind. Eine Akkumulierung von LDs in Makrophagen verursacht die Bildung von sogenannten „fatty streaks“ und gilt als grundlegende Erscheinung in der Entstehung von Atherosklerose. Im Rahmen einer entzündlichen Reaktion bilden auch andere Immunzellen (z.B. Leukozyten) zytosolische, Triglyzerid (TG)-reiche LDs, welche charakteristisch für die Aktivierung dieser Zellen sind. Bislang sind Enzyme, die am Metabolismus von LDs in Leukozyten beteiligt sind, großteils undefiniert.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die lipolytischen Enzyme Adipose Triglyzerid Lipase (ATGL), Hormon-sensitive Lipase (HSL) und Monoazylglyzerol Lipase (MGL) den Abbau von LDs in Immunzellen regulieren und somit einen Einfluss auf die biologische Funktion dieser Zellen haben.
Mit speziellem Augenmerk auf ATGL, welches das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Spaltung von TG ist, konnte ich beobachten, dass eine genetische ATGL Defizienz eine Anreicherung von intrazellulären, TG-reichen LDs in neutrophilen Granulozyten bewirkt. Diese Lipidakkumulierung zeigte sich infolge einer herbeigeführten Entzündung außerdem in Monozyten und Makrophagen, nicht jedoch in eosinophilen Granulozyten oder Lymphozyten. Funktionelle Untersuchungen von ATGL-defizienten neutrophilen Granulozyten ergaben eine erhöhte Reaktionsbereitschaft in vitro, welche interessanterweise eine stärkere Ausprägung in Mäusen mit globaler-, verglichen mit myeloid-spezifischer ATGL Defizienz zeigte. Des Weiteren führten sowohl eine genetische als auch pharmakologische Inhibierung von ATGL zu einer verminderten Freisetzung von Lipidmediatoren von neutrophilen Granulozyten. Diese Erkenntnisse verdeutlichen, dass die Freisetzung von Vorläufermolekülen zur Lipidmediator Synthese aus TG-reichen, zellulären Depots der enzymatischen Aktivität von ATGL bedarf.
Im zweiten Teil meiner Arbeit habe ich die Auswirkung des Fehlens der Lipasen ATGL, HSL und MGL auf die Funktion von Thrombozyten untersucht. Hierbei konnte ich beobachten, dass eine genetische Defizienz von ATGL und MGL, nicht jedoch von HSL, eine Hemmung der Thrombenbildung in vitro bewirkt und somit zu einem anti-thrombotischen Phänotyp führt.
Zusammenfassend betrachtet konnte ich zeigen, dass TG-hydrolysierende Enzyme in der Regulierung des Metabolismus von LDs in Immunzellen eine wichtige Rolle spielen. Meine Erkenntnisse verdeutlichen die Beteiligung dieser Enzyme an der Regulierung von Signalwegen in Immunzellen, sowie an der Entstehung von inflammatorischen Erkrankungen. Eine Charakterisierung dieser Regulationsmechanismen könnte neue Ansatzpunkte für eine antiinflammatorische Therapie eröffnen.
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