Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Studie über die Rolle von Lipoproteinlipase-vermittelter Lipotoxizität in Skelettmuskeln und den Effekt von Adipose Triglyceride Lipase auf den Tumormetabolismus

Kurzfassung

Der Hauptenergiespeicher bei Tieren sind Adipozyten. Wird Fett außerhalb der dafür vorgesehenen Zellen und Organe gespeichert, beispielsweise in Leber, Herz oder Skelettmuskel, führt dies zu pathologischen Veränderungen wie Fettleber, Kardiomyopathie, nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus und Myopathie. Lipotoxizität ist die ektopische Akkumulation von Lipiden in nicht-adipösen Gewebe, welche sich negativ auf die betroffenen Gewebe und Organe auswirkt. Die Auswirkung eines Lipidüberschusses in der Skelettmuskulatur wird nach wie vor diskutiert. Um direkte Auswirkungen des Lipidüberschusses im Muskel zu studieren, wurden MCK (m)-hLPL Mäuse (exprimieren die Lipoproteinlipase (LPL) ausschließlich in Skelett- und Herzmuskel) und C2C12 Zelllinien mit hLPL Überexpression verwendet.

Die Studien zeigten, dass ektopische Lipidansammlung zu vermehrter Apoptose und proteasomaler Aktivität führt, sowie zu Muskelschäden, welche durch Verlust der körperlichen Leistungsfähigkeit deutlich wurden. Weiters konnten mit Hilfe der Elektronenmikroskopie Läsionen des Muskelgewebes gezeigt werden und die Ergebnisse deuten auf eine drastische Abnahme des Muskel-Regenerationspotentials hin. Im Einklang dazu konnte ein Verlust des Potentials zur myogenen Differenzierung bei murinen C2C12 Zellen mit hLPL Überexpression gezeigt werden.

Der Lipidstoffwechsel startet mit der Aufnahme von Lipiden in Form von Fettsäuren über die LPL. Im weiteren Verlauf werden Lipide in Form von Triglyceriden in den Zellen gespeichert. In Adipozyten werden Triglyceride vorwiegend von der Adipozyten Triglyceridlipase (ATGL) gespalten, was zur Freisetzung von Fettsäuren führt. Generell ist der Lipidstoffwechsel essentiell um die normalen Zellfunktionen aufrecht zu erhalten. Ein veränderter Lipidstoffwechsel führt immer zu abnormer Zellfunktion.

Hinweise deuten vermehrt darauf hin, dass Krebszellen Änderungen in verschiedenen Aspekten des Fettstoffwechsels zeigen. Inhibitoren wie SB-204990, Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC)-Inhibitoren, und Fettsäure-Synthase (FAS)-Inhibitoren greifen in den Fettstoffwechsel ein und ihre Tauglichkeit hinsichtlich Tumormanagement wird derzeit evaluiert. Die Rolle der ATGL im Rahmen einer malignen Erkrankung ist jedoch noch unklar. Um die Rolle von ATGL in Tumoren zu erforschen, wurden durch Transduktion von bcr-abl in B-Zellen aus dem Knochenmark von Wildtyp (Wt) und ATGL Knockout (ATGL-ko) Mäusen Tumorzellen hergestellt. Als weiteres Modellsystem wurde ATGL in Lewis-Lungenkarzinom Zellen dauerhaft gehemmt. Die Wachstumseigenschaften der ATGL-ko-Zellen und Wt-Zellen wurden in vitro als auch in vivo untersucht. In vitro zeigten ATGL-ko B-Zellen vergleichbare Wachstumseigenschaften wie Wt-Zellen. Wurden diese Zellen Mäusen injiziert und das Tumorwachstum untersucht, bildeten ATGL-ko Tumorzellen größere Tumore als Wt Zellen, was darauf hinweist, dass ATGL eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum spielen könnte. Diese Ergebnisse konnten durch Studien mit immunsupprimierten RAG2-gamma und RAG2-Mäusen bekräftig werden, wo wiederum ATGL-ko-Zell-Tumore schnelleres Wachstum zeigten.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass diese Forschung auf dem Gebiet des Lipidstoffwechsels in Bezug auf Lipotoxizität gezeigt hat, dass Lipidüberschuss durch hLPL im Skelettmuskel erhöhte Toxizität verursacht, welche zu schlechteren Skelettmuskelzell-Wachstum führt. Im Zusammenhang mit Krebs führt eine Inhibierung der ATGL zu erhöhtem Tumorwachstum in Mäusen. Basierend auf diesen Beobachtungen schlussfolgere ich, dass Lipidüberschuss, verursacht durch hLPL, die physiologische Funktion gemäß dem Konzept der Lipotoxizität verändern kann, und dass die ATGL weitere Funktionen im Zusammenhang mit dem Tumorstoffwechsel, haben könnte. Der genaue Mechanismus muss jedoch noch untersucht werden.

Schlagwörter

Skelettmuskel, Lipotoxizität, LPL, ATGL, Myopathie

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2014

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