Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Targeting atherosclerosis: chemical, genetic and proteomic approaches

Kurzfassung

Xanthohumol (XN), das aus Hopfen gewonnen wird, ist eine prenylierte, anti-oxidative und anti-inflammatorische Verbindung mit positiven Auswirkungen auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel. In dieser Studie zeigen wir, dass XN Cholesterin Konzentrationen im Plasma reduziert und die Bildung atherosklerotischer Plaques in Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) Mäusen, welche mit Atherosklerose-auslösender Diät (WTD) gefüttert wurden, vermindert. Neben einer Verbesserung der Hypercholesterinämie hat XN auch positive Auswirkungen auf den hepatischen Lipidstoffwechsel. Der zugrundeliegende Mechanismus könnte auf der Aktivierung von AMP-aktivierter Protein Kinase (AMPK) in der Leber und der dadurch verringerten Lipogenese beruhen, wodurch es in weiterer Folge zu reduzierten Lipidkonzentrationen in der Leber sowie im Plasma kommt. Weiters kommt es infolge von XN Fütterung zu einer Hinunterregulation von SREBP-2 und SREBP-1c, was in einer verminderten Expression von Stearoyl-CoA Desaturase 1 resultiert. XN Verabreichung induziert weiters die Expression von Carnitinpalmitoyltransferase-1a in der Leber, was auf einen erhöhten Abbau von Fettsäure durch ß-Oxidation hinweist. Zusätzlich haben wir in XN-gefütterten Mäusen eine erhöhte Cholesterinausscheidung über den Stuhl beobachtet.

Diese Arbeit zeigt, dass die atheroprotektive Wirkungsweise von XN auf einen positiven Effekt auf Leber - und peripheren Cholesterinmetabolismus sowie auf eine Abschwächung von Entzündungsreaktionen zurückzuführen ist. Basierend auf diesen Ergebnissen kann XN als potenieller pharmakologischer Wirkstoff zur Vorbeugung und Behandlung metabolischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Lipidtropfen-assoziierte Proteine haben wichtige Funktionen bei der Bildung, dem Transport, der Mobilisation und der Stabilisation von Lipidtropfen. PERILIPINE sind wichtige Lipidtropfen-assoziierte Proteine, die vor allem der Stabilisation dieser Organellen dienen. PLIN1, das an der Oberfläche von Fetttröpfchen unterschiedlichster Zelltypen vorzufinden ist, gehört zu den am besten charakterisierten Lipidtropfen-assoziierten Proteinen. Differenzierung von humanen Monozyten zu Makrophagen ist assoziiert mit einer erhöhten Expression von PLIN1. Diesen Beobachtungen zufolge haben wir die Funktion von PLIN1 hinsichtlich Schaumzellbildung und Entstehung von Atherosklerose genauer untersucht. Wir zeigen, dass es in Abwesenheit von PLIN1 in Apolipoprotein E-defizienten Mäusen (ApoE-/-Plin1-/-) zu einem reduzierten Vorkommen von Lipidtropfen in Schaumzellen und in weiterer Folge zu reduzierter Ausbildung von Atherosklerose kommt. Dieser Beobachtung liegt zugrunde, dass ApoE-/-Plin1-/- Mäuse eine erhöhte Fähigkeit zum Makrophagen-vermittelten Cholesterinefflux aufweisen, was sich positiv auf die Schaumzellbildung auswirkt. Weiters konnten wir verminderte Plasma Triglyzerid Konzentrationen beobachten, was einen atheroprotektiven Phänotyp unterstützt. PLIN1-Defizienz führt außerdem zu einer erhöhten Fähigkeit der Makrophagen zur Zellausbreitung. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Abwesenheit von PLIN1 vor Atherosklerose schützt und somit eine Inhibierung von PLIN1 eine neue Strategie zur Vorbeugung von Atherosklerose darstellt.

Aufgrund der beobachteten verminderten Ausbildung von Atherosklerose in PLIN1-defizienten Mäusen waren wir speziell daran interessiert, das Lipidtropfen Proteom zwischen Wildtyp (WT) und Plin1-/- Schaumzellen zu vergleichen. Durch Beladung mit acetyliertem Low-density Lipoprotein (acLDL) wurden Makrophagen zur Schaumzellbildung angeregt, die Lipidtropfen durch Dichtegradientenzentrifugation isoliert und dessen Proteom mittels LC-MS/MS durch Isotopenmarkierung der Peptide analysiert. Diese Untersuchungen zeigten eine Expression von bereits charakterisierten Lipidtropfen-assoziierten Proteinen sowie auch von Proteinen am Lipidtropfen mit bisher nicht beschriebener Funktion.

Schlagwörter

Makrophagen, Atherosklerose, PERILIPINE,Lipidtropfen

Anzahl Seiten

121

Publikationsjahr

2015

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