| Die Tatsache, dass der Dünndarm die Energieaufnahme reguliert, macht ihn zu einem entscheidenden Faktor in der Gesamtregulation des Fettstoffwechsels. Die hormonsensitive Lipase (HSL) reguliert in verschiedenen Zellen und Geweben, inklusive dem Darm, die Spaltung von Acylglyzeriden und Cholesterinestern (CE). Die Fett Triglyzerid Lipase (ATGL) hingegen ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Spaltung von Triglyzeriden (TG). ATGL-Defizienz führt zu einer TG Akkumulierung im Großteil aller Gewebe, was die Rolle dieses Enzyms im Lipidstoffwechsel nochmals unterstreicht. Weiters konnte gezeigt werden, dass die ATGL Liganden für den Transkriptionsfaktor „peroxisome proliferator-activated receptor alpha“ (PPARα) produziert.
In dieser Studie untersuchten wir die Rolle dieser 2 Lipasen im Dünndarm. Dafür generierten wir Mäuse, denen die HSL beziehungsweise die ATGL spezifisch im Darm fehlt.
Darmspezifische HSL-defiziente (HSLiKO) Mäuse zeigten eine erhöhte CE aber eine unveränderte TG oder Diglyzerid Konzentration im Jejunum. Mittels Fettabsorptionsstudien fanden wir heraus, dass HSLiKO Mäuse eine beschleunigte Cholesterinabsorption, aber keine Unterschiede in der TG-Absorption aufweisen. Gene, welche entscheidend für die Cholesterinbiosynthese sind, waren herunterreguliert und in Folge dessen synthetisierten HSLiKO Därme auch weniger Cholesterin.
Wir fanden erniedrigte TG-Hydrolase Aktivität und erhöhte intrazelluläre TG Mengen im Darm von darmspezifischen ATGL-defizienten (ATGLiKO) Mäusen. Intragastrisches Verabreichen von [³H]Trioleat führte zu einer Akkumulierung von radioaktiven TG im Darm, wobei die Absorption in die systemische Zirkulation unverändert blieb. Intraperitoneal injiziertes [³H]Oleat akkumulierte, eingebaut in TG, im Darm der ATGLiKO Mäuse. Daraus schließen wir, dass die ATGL freie Fettsäuren mobilisiert, die vom Darm aus der Zirkulation aufgenommen werden. Weiters stellten wir fest, dass PPARα-regulierte Gene in ATGLiKO Därmen herunterreguliert sind. Daraus resultierend fanden wir eine verlangsamte Cholesterinabsorption in ATGLiKO Mäusen.
Alles in allem konnten wir zeigen, dass beide Enzyme eine Rolle im intestinalen Lipidstoffwechsel spielen. Während die intestinale HSL-Defizienz hauptsächlich zu
einer Veränderung im Cholesterinmetabolismus führt, nämlich zu einer erhöhten CE Konzentration und zu einer beschleunigten Cholesterinabsorption, führt die intestinale ATGL-Defizienz zu einer TG Akkumulierung und zu einer Herunterregulierung von PPARα regulierten Genen und damit zu einer Modulierung der Aufnahme von freien Fettsäuren und Cholesterin. |
