Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der hormon-sensitiven Lipase und KIAA1363 im Lipidmetabolismus von murinen Peritonealmakrophagen

Kurzfassung

Atherosklerose ist die häufigste Ursache für Schlaganfall und kardiovaskuläre Erkrankungen in der westlichen Welt. In dieser multifaktoriellen Erkrankung spielen verschiedene Zelltypen (wie zum Beispiel Monozyten, Makrophagen und glatte Muskelzellen) eine zentrale Rolle. Arterielle Makrophagen sind in der Lage modifizierte Lipoproteine über verschiedene Rezeptoren aufzunehmen und speichern überschüssiges Cholesterin als Cholesterinester (CE) in Lipidtröpfchen. Dadurch kommt es zur sogenannten Schaumzellbildung, die eine der ersten und wichtigsten Ereignisse in der Entstehung der Atherosklerose darstellt. Neutrale CE-Hydrolasen hingegen können die gespeicherten CE hydrolysieren und in Folge mobilisieren und so der Schaumzellbildung entgegen wirken. Durch die Wichtigkeit dieser Enzymaktivität in Makrophagen und die widersprüchlichen Publikationen auf diesem Gebiet in den letzten vierzig Jahren habe ich in dieser Arbeit die unterschiedlichen lipolytischen Aktivitäten der hormonsensitiven Lipase (HSL) und KIAA1363 untersucht. Zuerst bestimmte ich das Expressionsmuster beider Kandidatengene in verschiedenen Geweben der Maus mittels quantitativer PCR und habe dabei auch auf geschlechtsspezifische Unterschiede geachtet. Weiters untersuchte ich die CE-, Triglyzerid-, Diglyzerid-, Retinolester (RE)-, und Acetyl-monoalkylglyzerinether (AcMAGE)-Hydrolaseaktivitäten von Zelllysaten mit überexprimierter HSL und KIAA1363. HSL spaltete alle Substrate, während KIAA1363 nur RE und AcMAGE hydrolysieren konnte. Für in vivo Versuche wurden HSL- und KIAA1363-defiziente Mäuse verwendet. Zellen und Gewebe von HSL-defizienten Mäusen zeigten fast keine neutrale CE-Hydrolaseaktivität, wobei KIAA1363-defiziente Mäuse reduzierte AcMAGE-Hydrolaseaktivität in Makrophagen und einigen Geweben aufwiesen. Ausserdem konnte ich in dieser Arbeit die Lokalisation der HSL im Cytosol und in der Nähe von Lipidtröpfchen im Makrophagen nachweisen und zeigen, dass die Genexpression von KIAA1363 durch Lipopolysaccharidstimulation beeinflusst wird. Die Resultate zeigen, dass HSL eine, wenn gleich auch nicht die einzige, neutrale CE-Hydrolase im Mausmakrophagen ist. Im Vergleich dazu spielt KIAA1363 eine Rolle als AcMAGE-Hydrolase in den Peritonealmakrophagen der Maus, diesem Enzym ist es aber nicht möglich CE in vitro oder in vivo zu hydrolysieren.

Schlagwörter

Atherosklerose, Lipasen, Schaumzellen, Cholesterinmetabolismus

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2009

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