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Hintergrund: Die Alzheimer Erkrankung (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen. Sie wird durch abgelagerte Amyloid-β Peptide (Aβ), die entweder im Übermaß produziert, oder nicht ausreichend abtransportiert werden, ausgelöst. Der Plasmacholesterolspiegel wurde als möglicher Risikofaktor für AD identifiziert, da seine Höhe mit der Neubildung von Aβ korreliert. Da die Blut-Hirn-Schranke (BBB) an den genannten Prozessen beteiligt ist, haben wir die Wirkung von Bexaroten (Bex) und Astaxanthin (Asx) sowohl auf die Regulation des zellulären Cholesterinstoffwechsels, als auch auf die Produktion von Aβ und dessen Transport in zerebromikrovaskulären Endothelzellen (BCEC) untersucht. Bex ist ein Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Agonist und Asx ein Agonist des Peroxisome proliferator-activated Rezeptor-α (PPARα) und ein starkes Antioxidans. Für die in vitro Zellkulturversuche wurden Endothelzellen aus Hirnen von Schlachtschweinen (pBCEC) gewonnen, für die Tierversuche ein dreifach transgenes Alzheimer-Mausmodell (3xTg AD) verwendet.
Fragestellung: Es wurde die Wirkung des PPARα Agonisten Asx mit der Wirkung und den Risiken von Bex verglichen. Um die Effekte von Bex und Asx in vitro zu erforschen, wurden pBCEC in An- oder Abwesenheit der Substanzen kultiviert und die Auswirkungen auf die zelluläre Prozessierung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), die Aufnahme und den Transport von Aβ, den zellulären Cholesterinstoffwechsel und die Bildung von Sauerstoffradikalen analysiert. Für die in vivo Versuche wurde zwei unterschiedlich (nämlich <1 Jahr und >1 Jahr) alten Versuchstiergruppen Asx oder Bex für 6 Tage verabreicht. Anschließend wurden neben Gesamthirnlysaten und Cryoproben, die Hirnkapillarendothelzellen isoliert und einerseits die Gene die am Cholesterolstoffwechsel beteiligt sind untersucht, andererseits der Aβ-Gehalt beurteilt.
Ergebnisse: Die Aktivität des amyloidogenen Enzyms BACE1 wurde sowohl von Asx als auch Bex reduziert, gleichzeitig wurde der nicht-amyloidogene Stoffwechselweg, gekennzeichnet durch das Enzym ADAM10, verstärkt. Auch der Transport von Aβ in das Plasmakompartiment der BBB konnte durch die Behandlung mit jeder der beiden Substanzen erhöht werden. Die Gene ABCA1, LRP-1 und/oder APOA-I wurden bei behandelten Zellen vermehrt exprimiert. In pBCEC konnten sowohl Bex als auch Asx das Transportprotein APOA-I und den High-density Lipoprotein (HDL)- induzierten Efflux von Cholesterin erhöhen, wohingegen die endogene Biosynthese und Veresterung von Cholesterin verhindert wurde. Bex und Asx reduzieten Aβ-Oligomere und eine ~80 kDa intrazelluläre 6E10-reaktive APP/A Spezies in pBCEC. Dieser Effekt konnte durch LRP-1-Silencing oder die Inhibierung von ABCA1 mittels Probucol umgekehrt werden. Murine (m)BCEC, die aus mit Bex behandelten 3xTg AD Mäusen isoliert wurden, zeigten für APOE und ABCA1 erhöhte Level Sowohl Asx als auch Bex erhöhten den LRP-1 Level und senkten den von BACE1, verglichen mit transgenen Kontrolltieren und nicht transgenen, behandelten Tieren. Sowohl in Gesamthirnproteinlysaten als auch Proteinlysaten aus mBCEC von mit Bex oder Asx behandelten 3xTg AD Tieren, war der Gehalte an löslichen Aβ-Oligomeren fast zur Gänze gesenkt.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass durch beide Kernrezeptoragonisten ein ähnlicher protektiver Effekt in Hinblick auf die Cholesterinhomöostase und auf den Abtransport von Aβ durch zerebromikrovaskuläre Endothelzellen ausgeübt wird.
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