| Die Insulinfreisetztung durch β-Zellen hängt grundlegend von deren mitochondrieller Aktivität ab. Jener Mechanismus, der es β-Zellen ermöglicht, ausschließlich Änderungen des (Blut-) Glukosespiegels zu detektieren, ist jedoch weiterhin ein Mysterium. In Zellen, die kein Insulin produzieren, steht die zelluläre ATP-Produktion unter der Kontrolle von mitochondriellem Ca2+, das Dehydrogenasen (DH) in der mitochondriellen Matrix aktiviert. Im Gegensatz dazu wird die ATP-Produktion in β-Zellen ausschließlich durch einen Anstieg des (Blut-) Glukosespiegels stimuliert. Ziel dieser Arbeit war es den molekularen Mechanismus aufzudecken, der die Abhängigkeit mitochondrieller ATP-Produktion von der (Blut-) Glukosekonzentration in β-Zellen reguliert. Die Hypothese dieser Arbeit lautet, dass Ca2+-abhängige mitochondrielle DH in β-Zellen im Ruhezustand bereits zur Gänze durch Ca2+ stimuliert sind und in Folge dessen Reduktionsäquivalente aus dem Glukosemetabolismus, als alleinige Auslöser für die Aktivierung der Atmungskette und der mitochondriellen ATP-Produktion verantwortlich sind. Dieser Vorgang würde eine schnelle und präzise Insulinausschüttung in Folge eines Glukosesignals durch β-Zellen sicherstellen. In den zwei untersuchten Insulin-produzierenden Zelllinien, INS-1 und MIN-6 konnte ein erhöhter passiver Ca2+-Ausstrom aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) nachgewiesen werden, jedoch nicht in den Kontrollzelllinien, HeLa und EA.hy926. Dieser erhöhte passive Ca2+-Ausstrom in β-Zellen resultiert nicht aus unterschiedlichen SERCA-Aktivitäten und wird durch eine kontinuierliche Ca2+-Zufuhr durch den TRPC3 Kanal kompensiert. Weiters konnte gezeigt werden, dass Presenilin-1 für diesen Ca2+-Ausstrom verantwortlich ist und dass dessen Aktivität durch die Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK3β) reguliert wird. Als Konsequenzen des erhöhten Ca2+-Ausstroms aus dem ER, konnten basal erhöhte mitochondrielle Ca2+- Levels, verstärkte DH-Aktivitäten, sowie gesteigerte zelluläre Atmung und ATP-Levels in β-Zellen gemessen werden. Diese Daten scheinen von großer physiologischer Bedeutung zu sein und könnten die lange gesuchte Verbindung zwischen Diabetes und Alzheimer sein, weshalb zukünftige Forschung in diese Richtung von großer Wichtigkeit ist. |
