| Mitochondrien versorgen die Zelle mit Adenosintriphosphat (ATP) und sind maßgeblich an Zelldifferenzierung, Regulation des Zellzyklus sowie an der intrazellulären Signalweitergabe beteiligt. Die Aufnahme des sekundären Botenstoffes Ca2+ in die mitochondrielle Matrix trägt entscheidend zu den genannten Prozessen bei. Kürzlich veröffentlichte Arbeiten zeigten, dass ein makromolekularer Komplex die mitochondrielle Ca2+ Aufnahme sicherstellt. Wesentliche Bestandteile dieses Komplexes sind der Poren bildende mitochondrielle Ca2+ Uniporter (MCU), der essentielle MCU Regulator (EMRE) und der mitochondrielle Ca2+ Uptake 1 (MICU1). Das Protein MICU1 agiert als Ca2+ Sensor, welcher mit MCU interagiert, um eine übersteigerte mitochondrielle Ca2+ Aufnahme, die zu zellulärem Stress und letztlich zum Zelltod führen kann, zu verhindern. Vor der Charakterisierung genannter Proteine, konnte bereits gezeigt werden, dass die Uncoupling Proteine 2 und 3 (UCP2/3) entscheidend in der mitochondriellen Ca2+ Aufnahme sind. Allerdings blieb umstritten, wie UCP2/3 an der mitochondriellen Ca2+ Aufnahmen beteiligt sind. Um dies zu klären, wurden verschiedene Zelltypen hinsichtlich der Rolle von UCP2/3 in der mitochondriellen Ca2+ Aufnahme mithilfe von genetisch kodierten, fluoreszierenden Ca2+ Sensoren sowie Farbstoffen untersucht. Während die Modulation der UCP2/3 Expression einen starken Effekt auf die mitochondrielle Ca2+ Aufnahme in HeLa und Ea.hy926 Zellen zeigte, wurde eine UCP2/3-unabhängige mitochondrielle Ca2+ Aufnahme in humanen Nabelschnurendothelzellen (HUVECs) sowie in Endothelzellen von Schweineaorten (PAECs) gefunden. Mithilfe von Western Blots wurden, im Vergleich zu den UCP2/3-unabhängigen HUVECs und PAECs, stark erhöhte Spiegel an asymmetrischen Arginin Dimethylierungen in den UCP2/3-abhängigen HeLa und Ea.hy926 Zellen nachgewiesen. Weiters zeigten Förster-Resonanzenergietransfer (FRET)-basierte mitochondrielle Ca2+ Messungen sowie proteomische Analysen, dass die Protein Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) den mitochondrielle Ca2+ Aufnahme über die asymmetrische Methylierungen von MICU1 kontrolliert. Methylierung von MICU1 führt zu verringerter Ca2+ Sensitivität und daraus folgend zu einer schwächeren mitochondriellen Ca2+ Aufnahme. Bei erhöhter PRMT1 Aktivität normalisierten UCP2/3 aber die Ca2+ Sensitvität von MICU1 und sicherten auf diese Weise die mitochondrielle Ca2+ Aufnahme. Da in verschiedenen Krebsarten eine erhöhte PRMT1 Aktivität vorliegt, zeigen diese Daten nicht nur eine neuartige Regulation der mitochondriellen Ca2+ Aufnahme auf, sondern enthüllen auch Angriffspunkte für Krebstherapien der Zukunft. |
