| Der speicherregulierte Kalziumeinstrom (SOCE) sorgt in vielen Zellen für Kalziumnachschub von außen. Aktiviert wird SOCE durch eine Entleerung des wichtigsten intrazellulären Kalziumspeichers, dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Strömen Kalziumionen (Ca2+) in Zellen, werden Kalziumspeicher wieder aufgefüllt und Kalziumsignale erzeugt. Diese Kalziumerhöhungen lösen spezifische Reaktionen aus. Dabei können unterschiedliche Zellfunktionen moduliert werden. SOCE steuert zum Beispiel die Entleerung zellulärer Vesikel, die Architektur des Zellskeletts und die Expression bestimmter Gene. Störungen im SOCE können zur Entwicklung von Erkrankungen wie Immunschwäche, Herzleiden und Alzheimer beitragen.
Der molekulare Mechanismus der SOCE Aktivierung besteht in einer Wechselwirkung zwischen den in der ER-Membran lokalisierten STIM1-Proteinen und Kalziumionenkanälen der Plasmamembran (PM). Zu diesen bekannten Ionenkanälen zählen die Orai und TRPC Eiweißmoleküle. STIM1 Proteine funktionieren dabei wie Schalter, welche die Kalziumkonzentration im Inneren des ERs messen und bei einer Kalziumentleerung des Organells in Richtung PM wandern. Dort binden sie an entsprechende Kalziumkanäle der PM und aktivieren SOCE. Obwohl dieser Mechanismus der SOCE-Aktivierung gut aufgeklärt ist, wird die Regulation dieses Kalziumeinstromweges ausgiebig erforscht.
Ein Teil dieser Forschung beschäftigt sich mit der Untersuchung der Rolle von Mitochondrien in der Regulation des SOCEs. Wenngleich schon lange bekannt ist, dass Mitochondrien einen Einfluss auf diesen Kalziumeinstromweg haben, ist der genaue Mechanismus dafür nicht geklärt. Unklarheiten darüber wie Mitochondrien SOCE beeinflussen ergaben sich vor allem dadurch, dass jene Moleküle, welche Ca2+ in das Innere von Mitochondrien leiten sehr lange unbekannt waren. Heute kennt man aber wichtige Proteine für die Aufnahme von Ca2+ in die Mitochondrien. Zu diesen Eiweißmolekülen zählen MCU (mitochondrial Ca2+ uniporter), MICU1 (mitochondrial calcium uptake 1) und das UCP2/3 (uncoupling protein 2/3).
In dieser Arbeit wurden Mechanismen, über welche Mitochondrien SOCE beeinflussen, untersucht. Dafür wurde ein neuer fluoreszierender Sensor zur simultanen Messung von Kalziumsignalen in Mitochondrien und dem Zytosol entwickelt. Mit Hilfe dieses Kalziumsensors konnte gezeigt werden, dass in Abhängig der SERCA, eine Kalziumpumpe des ERs, unterschiedliche Kalziumaufnahmewege an den Mitochondrien aktiviert werden. Durch den Einsatz von shRNA zur spezifischen Unterdrückung der Expression von Eiweißmolekülen, welche an der Kalziumaufnahme von Mitochondrien beteiligt sind, wurde die Existenz unterschiedlich zusammengesetzter Kalziumaufnahmestellen an Mitochondrien untermauert. Diese Ergebnisse dienten als Basis für Untersuchungen über die Rolle der Kalziumaufnahme- und Pufferung von Mitochondrien am SOCE. Dafür wurden HeLa Zellen mit einer spezifischen Unterdrückung der Expression von einerseits UCP2 und andererseits MCU verwendet. In beiden Zellklonen war die Kalziumaufnahme in Mitochondrien stark reduziert und die IP3-induzierte STIM1 Aktivierung verringert. Wenn aber die zytosolische Kalziumpufferkapazität künstlich erhöht war oder Kalzium aus dem ER durch Hemmung der SERCA mobilisiert wurde, dann erfolgte die STIM1 Aktivierung unabhängig von Mitochondrien. Die MCU abhängige Aufnahme von einströmenden Kalziumionen in Mitochondrien war allerdings notwendig, um eine langsame Hemmung von SOCE durch Ca2+ selbst aufzuheben.
Zusammenfassend untermauern diese Ergebnisse die Existenz unterschiedlicher Kalziumaufnahmewege in Mitochondrien und zeigen, wie eng und spezifisch Mitochondrien die Aktivierung von STIM1 und SOCE regulieren. Bedenkt man die zentrale Rolle der STIM1 Aktivierung in der Zellphysiologie, so haben diese Erkenntnisse auch Bedeutung für das Verständnis anderer STIM1-abhängiger Prozesse der zellulären Signalverarbeitung.
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