| Die Aufnahme von Ca2+ durch Mitochondrien stellt einen elementaren Vorgang in der zellulären Signaltransduktion dar, der zahlreiche Funktionen der Zelle und der Organellen steuert oder beeinflusst. Diese Studie dient der Aufklärung der Identität und der Funktion von Proteinen, die diesem Prozess zugrunde liegen. In den letzten
Jahren wurden verschiedene Proteine identifiziert, die am mitochondriellen Ca2+ Transfer beteiligt sind, dazu gehören der mitochondrielle Calcium Uniporter MCU, die Regulatoren MICU1 und MICU2 sowie MCUR und EMRE, zusätzlich Uncoupling Proteine UCP2 und UCP3 sowie das Leucine-Zipper EF-Hand containing Transmembran-Protein (Letm1). Außerdem wurden auch andere Proteine beschrieben, welche die mitochondrielle Ca2+ Aufnahme beeinflussen, das Solute Carrier Protein SLC25A23 sowie der mitochondrielle Ryanodin Rezeptor (RYR) oder auch die TRPC3 Kanäle, welche nicht nur in Membranen von Mitochondrien sondern auch in der Plasmamembran zu finden sind. Wir konnten die bisherige Beobachtung bestätigen, dass ein Komplex aus MCU und MICU1 die grundlegende Rolle im mitochondriellen Ca2+ Transfer spielt. Weiters konnten wir die Beteiligung von UCP2/3 und Letm1 an diesem Vorgang nachweisen. Dahingehend haben wir gezeigt, dass unterschiedliche Wege des Ca2+ Transfer zu den Mitochondrien von der Aktivität der Sarko-/Endoplasmatischen Retikulum Calcium ATPase (SERCA) bestimmt werden. In Abhängigkeit des IP3-vermittelten Ca2+ Ausstroms aus dem endoplasmatischen Retikulum übernehmen die verschiedenen Komponenten ihre Rolle im mitochondriellen Ca2+ Einstrom. Mittels elektrophysiologischen Messungen an der inneren mitochondriellen Membran haben wir mindestens drei eigenständige Ca2+ Ströme nachgewiesen, wobei zwei von diesen mitochondriellen Ca2+ Strömen sowohl von MCU als auch UCP2/3 abhängig sind. Die Ergebnisse von funktionellen Messungen untermauern das Zusammenspiel zwischen diesen vermeintlich mitochondriellen Ca2+ Transportern und proteomische Analysen verweisen auf verschiedenartige Komplexe, die MCU, MICU1, UCP2/3 oder Letm1 beinhalten. Dies hat vielfache Signalwege des mitochondriellen Ca2+ Einstroms zur Folge, deren molekulare Bausteine sich an unterschiedliche Situationen anpassen. Des Weiteren
zeigen wir am Beispiel des mitochondriellen Cristae organisierenden Systems (MICOS) die Bedeutung des strukturellen Aufbaus der Mitochondrien für den Prozess des mitochondriellen Ca2+ Transfers. Das Wissen über die genauen Mechanismen sowie die Struktur und die Funktion der molekularen Komponenten des mitochondriellen Ca2+ Aufnahme Komplexes wird zukünftige Therapien zahlreicher Krankheiten, die mit einer mitochondriellen Fehlfunktionen einhergehen, schaffen. |
