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Bibliografische Informationen
 STOFFWECHSEL-SEKRETIONSKOPPLUNG UND MITOCHONDRIALE CALCIUM-AKTIVITÄT IN PANKREATISCHEN BETA-ZELLEN  
 Die Funktion der β-Zellen des Pancreas besteht darin, den Blutzuckerspiegel durch die Sekretion von Insulin zu senken. Zu diesem Zweck muss die β-Zelle ihre sekretorische Aktivität fortwährend an schwankende Glucosekonzentrationen anpassen – ein Prozess, der als Stoffwechsel–Sekretionskopplung bezeichnet wird. Glucose wird dabei von der β-Zelle aufgenommen und treibt über die Bildung von Pyruvat den oxidativen Soffwechsel der Mitochondrien an. Der dadurch bedingte Anstieg des ATP/ADP-Verhältnisses führt zum Schließen von KATP-Kanälen in der Plasmamembran und so zur Depolarisation der Zelle. Über die Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen kommt es daraufhin zu zytosolischen Ca2+-Oszillationen, die einerseits die Exozytose insulingefüllter Vesikel auslösen, andererseits aber auch prompt in andere Zellkompartimente, einschließlich der Mitochondrien, fortgeleitet werden. Über die Aktivierung Ca2+-abhängiger Enzyme der mitochondrialen Matrix kommt es so zu einer zusätzlichen Verstärkung der ATP-Produktion und damit auch der Insulinsekretion.

Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, den Beitrag von MICU1 und MCU, zweier Proteine, die in die mitochondriale Ca2+-Aufnahme involviert sind, zur Stoffwechsel-Sekretionskopplung der β-Zelle zu untersuchen. Unter Anwendung von RNAi-vermitteltem Gen-silencing konnte ich die Expression von MICU1 und MCU in INS-1 832/13 Zellen selektiv hemmen. Gen-Knockdown von MICU1, wie auch von MCU unterdrückte die Glucose-induzierten mitochondrialen Ca2+-Signale und verminderte zugleich den Anstieg des zellulären O2-Verbrauches, als auch der ATP-Synthese nach Stimulation mit Glucose. Die Behandlung mit siRNA gegen MICU1 oder MCU führte außerdem zum Abfall der Glucose-induzierten Insulinsekretion um 57,7 bzw. 41,8 %.

Diese Ergebnisse verdeutlichen die grundlegende Rolle von MICU1 und MCU im Ca2+-vermittelten positiven Feedback-Mechanismus, der eine adäquate Insulinsekretion ermöglicht und definieren dadurch mögliche neue Therapieziele für eine Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.  
 Mitochondrien, Calcium, beta-Zelle, Diabetes  
 
 2014  
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Groschner, Lukas
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Graier, Wolfgang; Univ.-Prof. Mag.pharm. Dr.rer.nat.
  Malli, Roland; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag.pharm. Dr.rer.nat.